II. fázisú neoadjuváns immunellenőrzési pont-inhibitor vizsgálata reszekálható gyomor-bélrendszeri rákban szenvedő betegeknél (NeoChance)

Bevételi kritériumok:

<Betegséggel kapcsolatos felvételi kritériumok>

1. Szövettanilag igazolt lokalizált gyomor adenokarcinóma, nyelőcső laphámsejtes karcinóma, hepatocelluláris karcinóma vagy klinikailag diagnosztizált hepatocelluláris karcinóma az American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) irányelvei szerint.Azonban klinikailag diagnosztizálható májkarcinóma esetén az AASLD iránymutatás szerint biopsziát nem végeznek.

2. Gyógyítólag reszekálható gyomor adenokarcinóma, nyelőcső laphámsejtes karcinóma vagy hepatocelluláris karcinóma

   A. Gyomor adenokarcinóma: klinikai stádium ≥T2 vagy regionális nyirokcsomó metasztázis (N+) (AJCC 8.)

   B. Nyelőcső laphámsejtes karcinóma: klinikai stádium ≥T1b vagy N+ (AJCC 8.)

   C. Hepatocelluláris karcinóma: egyetlen hepatocelluláris karcinóma, amely a májra korlátozódik, vagy 3 vagy kevesebb hepatocelluláris karcinóma, amely a májra korlátozódik a fő portális törzsbe való behatolás nélkül

3. A hematológiai, vérkémiai és funkcionális követelmények a főbb szervekben a következők (a vizsgálati készítmény első beadását megelőző 7 napon belül kell teljesíteni):

   A. Abszolút neutrofilszám ≥1000/μL

   B. Thrombocytaszám ≥75 000/μL

   C. Összes bilirubin ≤ 1,5 × normál felső határ (ULN) (Gilbert-szindrómás alanyok: bilirubin ≤ 3,0 × ULN)

   D. Aszpartát-aminotranszferáz (AST) vagy alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 × ULN; alkalikus foszfatáz ≤ 2,5 × ULN

   E. Szérum kreatinin ≤ 1,5 × ULN vagy kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc (a kreatinin clearance kiszámítása először a Cockcroft-Gault képlettel történik, 50 ml/perc alatti érték esetén pedig a 24 órás vizelet összegyűjtésével és vizsgálatával a kreatin-clearance ≥50 ml/perc alanyok is beírhatók) (lásd az 1. kiegészítést).

   F. A vizelet fehérje-kreatinin aránya (UPC) ≤1 (UPC >1 esetén a 24 órás vizelet összegyűjtésével és vizsgálatával a <2 g/nap vizeletfehérjével rendelkező alanyok bevonhatók)

   G. Hepatocelluláris karcinóma esetén a Child-Pugh A fokozatú májműködés (lásd a 2. kiegészítést) és 0-ás encephalopathia esetén.

4. Mérhető vagy értékelhető elváltozás(ok) a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-es verziója szerint (lásd a 3. kiegészítést).

5. A biomarker analízishez megfelelő besorolású tumorszövet mintát kell benyújtani (hepatocelluláris karcinóma esetén a vizsgálati készítmény beadása előtt szövetmintával nem rendelkező alanyok is bekerülhetnek a vizsgálatba).

   <Általános felvételi feltételek>

6. Életkor ≥ 19 éves
7. Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota 0-1
8. Aláírt beleegyező nyilatkozat
9. Termékenységgel rendelkező férfiak és nők esetében Azok, akiknek megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a vizsgálati gyógyszer szedése alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 3 hónapig.

Kizárási kritériumok:

<Tumorral kapcsolatos kizárási kritériumok>

1. Gyógyítólag nem reszekálható vagy áttétes betegség
2. Gyomor adenokarcinóma, nyelőcső laphámsejtes karcinóma vagy hepatocelluláris karcinóma bármely korábbi kezelése. Hepatocelluláris karcinóma esetén azonban csak abban az esetben lehetséges az alanyok bevonása a vizsgálatba, ha a lokális elváltozás kezelését ≥6 hónapja végezték, és a kezelt területen a betegség progresszióját mutatták, vagy gyógyászatilag reszekálható új lézió kívülről történt. a korábban kezelt terület, és az egyéb befogadási/kizárási kritériumok teljesülnek.
3. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében más rákos megbetegedések szerepelnek a vizsgálati kezelést megelőző három éven belül. Mindazonáltal a vizsgálatba bevonhatók a prognózisukat kevésbé befolyásoló egyéb rákos megbetegedések, mint például az in situ carcinoma vagy a pajzsmirigy papilláris karcinóma, a vizsgáló véleménye szerint.
4. Hepatikus encephalopathia története.

5. Klinikailag jelentős ascites a következőképpen definiálva:

   A. Szűréskor a fizikális vizsgálat hasvízkórt, ill

   B. Korábbi, kezelést és folyamatos megelőzést igénylő ascites vagy jelenlegi kezelést igénylő ascites.

   <A vizsgálati gyógyszerekkel kapcsolatos kizárási kritériumok>

6. Az anamnézisben szereplő aktív autoimmun betegség szisztematikus kezeléssel (pl. immunmodulátor, kortikoszteroid vagy immunszuppresszáns) szükséges az elmúlt 2 évben. Helyettesítő terápia (pl. a tiroxin, az inzulin, a mellékvese vagy az agyalapi mirigy stb. diszfunkciója miatti fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia) nem tekinthető szisztematikus kezelési formaként, és megengedett lenne.
7. Immunhiány diagnosztizálása vagy a vizsgálati gyógyszerkészítmények első beadását megelőző 7 napon belül krónikus szisztematikus szteroidokkal (10 mg/nap prednizonnak megfelelő dózis) vagy bármilyen más formában végzett immunszuppresszív kezeléssel nem megengedett.
8. Szteroidkezelést igénylő, vagy jelenleg diagnosztizált nem fertőző intersticiális tüdőgyulladás anamnézisében.

9. Bármilyen korábbi anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antitesttel vagy más antitestekkel vagy gyógyszerekkel végzett kezelés, különösen a kostimuláló T-sejteket vagy az immunellenőrzési útvonalakat célozza meg.

   <Általános kizárási feltételek>

10. Bármilyen ismert túlérzékenység vagy súlyos anafilaxia a monoklonális antitesteket tartalmazó rekombináns fehérjékkel szemben.
11. Aktív fertőzés szisztematikus kezeléssel.
12. A vizsgáló szemszögéből olyan egészségügyi állapotok, kezelések vagy laboratóriumi vizsgálati eltérések, amelyek valószínűleg zavart okozhatnak a klinikai vizsgálati eredményekben, vagy amelyek valószínűleg zavarják az alanyok részvételét a teljes vizsgálat során, vagy amelyek nem tekinthetők az alanyok legjobb érdeke.
13. Pozitív vizelet vagy vér terhességi teszt fogamzóképes nőknél a vizsgálati készítmény első beadását megelőző 7 napon belül.
14. Terhes vagy szoptató, illetve a vizsgálati készítmény végső beadását követő 90 napos tervezett vizsgálati időszak alatt az alanyoknak tervük van a fogamzásra.
15. A tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség diagnózisa (pl. New York Heart Association besorolása II. osztály és magasabb) vagy klinikailag jelentős szívritmuszavar a kórtörténetben, amely a béta-blokkolóktól és a digoxintól eltérő egyéb antiaritmiás gyógyszert igényel, vagy jelenleg diagnosztizált vagy vezetési zavarok (kivételesek a pitvarfibrilláció, a paroxizmális supraventrikuláris tachycardia) 6 hónapon belül a vizsgálatot megelőzően aktív szívkoszorúér-betegségek, instabil angina, angina újabb előfordulása a vizsgálatba való felvétel előtt 3 hónapon belül, szívinfarktus a vizsgálatba való felvételt megelőző 6 hónapon belül.
16. Humán immunhiány vírus (HIV 1/2 antitest) anamnézisében
17. Aktív hepatitis B-ben (HBsAg-pozitív vagy kimutatható HBV DNS) vagy hepatitis C-ben (kimutatható HCV RNS) szenvedő alanyok. Hepatitis B-ben szenvedő betegek csak akkor vonhatók be a vizsgálatba, ha a HBV DNS <500 NE/ml (vagy 2500 kópia/ml). Pozitív HCV antitesttel rendelkező betegek csak negatív HCV RNS esetén vehetők fel.
18. Allogén szövet/szilárd szerv transzplantáció története.
19. Élő vakcinával történő beoltás 28 nappal a vizsgálati készítmény első beadása előtt.