Phase-II-Studie zum neoadjuvanten Immun-Checkpoint-Inhibitor bei Patienten mit resektablem Magen-Darm-Krebs (NeoChance)

Einschlusskriterien:

<Krankheitsbezogene Einschlusskriterien>

1. Histologisch bestätigtes lokalisiertes Adenokarzinom des Magens, Plattenepithelkarzinom des Ösophagus, hepatozelluläres Karzinom oder klinisch diagnostiziertes hepatozelluläres Karzinom gemäß den Richtlinien der American Association for the Study of Liver Disease (AASLD). In Fällen von Leberkarzinomen, die gemäß den AASLD-Richtlinien klinisch diagnostiziert werden können, Es wird keine Biopsie durchgeführt.

2. Kurativ resektables Adenokarzinom des Magens, Plattenepithelkarzinom des Ösophagus oder hepatozelluläres Karzinom

   A. Adenokarzinom des Magens: klinisches Stadium ≥T2 oder regionale Lymphknotenmetastasierung (N+) (AJCC 8.)

   B. Plattenepithelkarzinom des Ösophagus: klinisches Stadium ≥T1b oder N+ (AJCC 8.)

   C. Hepatozelluläres Karzinom: ein einzelnes, auf die Leber beschränktes hepatozelluläres Karzinom oder 3 oder weniger auf die Leber beschränkte hepatozelluläre Karzinome ohne Invasion des Hauptportalstamms

3. Die Anforderungen an Hämatologie, Blutchemie und Funktionalität wichtiger Organe sind wie folgt (sollten innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats erfüllt sein):

   A. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/μL

   B. Thrombozytenzahl ≥75.000/μL

   C. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Personen mit Gilbert-Syndrom: Bilirubin ≤ 3,0 × ULN)

   D. Aspartataminotransferase (AST) oder Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; alkalische Phosphatase ≤ 2,5 × ULN

   E. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/Minute (die Kreatinin-Clearance wird zunächst nach der Cockcroft-Gault-Formel berechnet und bei einem Wert unter 50 ml/min durch Sammeln und Untersuchen von 24-Stunden-Urin). Es können Probanden mit einer Kreatin-Clearance von ≥ 50 ml/Minute aufgenommen werden) (siehe Beilage 1).

   F. Urin-Protein-Kreatinin-Verhältnis (UPC) ≤1 (bei UPC >1 können durch Sammeln und Untersuchen von 24-Stunden-Urin die Probanden mit einem Urinprotein <2 g/Tag aufgenommen werden)

   G. Auch bei hepatozellulärem Karzinom: Leberfunktion mit Child-Pugh-Grad A (siehe Ergänzung 2) und Enzephalopathie Grad 0.

4. Messbare oder auswertbare Läsion(en) gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 (siehe Ergänzung 3).

5. Es muss eine Tumorgewebeprobe bereitgestellt werden, die als für die Biomarkeranalyse geeignet eingestuft ist (im Falle eines hepatozellulären Karzinoms dürfen Probanden, die vor der Verabreichung des Prüfpräparats keine Gewebeprobe hatten, in die Studie aufgenommen werden).

   <Allgemeine Einschlusskriterien>

6. Alter ≥ 19 Jahre alt
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
8. Unterzeichnete Einverständniserklärung
9. Im Falle von fruchtbarkeitsfördernden Männern und Frauen: Diejenigen, die während der Einnahme des Studienmedikaments und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments angemessene Verhütungsmaßnahmen anwenden sollten.

Ausschlusskriterien:

<Tumorbezogene Ausschlusskriterien>

1. Kurativ inoperable oder metastasierende Erkrankung
2. Jegliche vorherige Behandlung eines Magenadenokarzinoms, eines Plattenepithelkarzinoms der Speiseröhre oder eines hepatozellulären Karzinoms. Im Falle eines hepatozellulären Karzinoms ist es jedoch nur dann möglich, dass Probanden in die Studie aufgenommen werden, wenn die Behandlung der lokalen Läsion ≥6 Monate zurückliegt und der behandelte Bereich eine Krankheitsprogression zeigte oder eine kurativ resezierbare neue Läsion außerhalb aufgetreten ist der zuvor behandelte Bereich und andere Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt sind.
3. Patienten mit anderen Krebserkrankungen in der Vorgeschichte innerhalb von drei Jahren vor der Studienbehandlung. Allerdings können Patienten mit anderen Krebsarten, die nach Ansicht des Prüfarztes einen geringeren Einfluss auf ihre Prognose haben, wie z. B. Carcinoma in situ oder papilläres Schilddrüsenkarzinom, in die Studie aufgenommen werden.
4. Vorgeschichte einer hepatischen Enzephalopathie.

5. Klinisch signifikanter Aszites, definiert wie folgt:

   A. Beim Screening zeigt die körperliche Untersuchung Aszites oder

   B. Vorhergehender Aszites, der eine Behandlung und kontinuierliche Prävention erforderte, oder aktueller Aszites, der einer Behandlung bedarf.

   <Ausschlusskriterien für Prüfpräparate>

6. Vorgeschichte einer aktiven Autoimmunerkrankung mit systematischer Behandlung (d. h. Immunmodulator, Kortikosteroid oder Immunsuppressivum) innerhalb der letzten 2 Jahre erforderlich. Ersatztherapie (z.B. Eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie aufgrund einer Funktionsstörung von Thyroxin, Insulin, Nebenniere oder Hypophyse usw. wird nicht als eine Form der systematischen Behandlung angesehen und wäre zulässig.
7. Die Diagnose einer Immunschwäche oder innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung eines Prüfpräparats ist nicht zulässig. Behandlungen mit chronischen systematischen Steroiden (die Dosis entspricht 10 mg/Tag Prednison) oder immunsuppressive Therapie in anderen Formen sind nicht zulässig.
8. Vorgeschichte einer nichtinfektiösen interstitiellen Pneumonie, die eine Behandlung mit Steroiden erforderte oder derzeit diagnostiziert wurde.

9. Jegliche vorherige Behandlung mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörpern oder anderen Antikörpern oder Arzneimitteln, die speziell auf kostimulatorische T-Zellen oder Immun-Checkpoint-Signalwege abzielen.

   <Allgemeine Ausschlusskriterien>

10. Jede bekannte Überempfindlichkeit oder schwere Anaphylaxie gegenüber rekombinanten Proteinen, die monoklonale Antikörper enthalten.
11. Aktive Infektion mit systematischer Behandlung erforderlich.
12. Aus Sicht des Prüfarztes medizinische Bedingungen, Behandlungen oder Anomalien bei Labortests, die wahrscheinlich zu Verwirrung bei den Ergebnissen klinischer Studien führen oder die die Teilnahme der Probanden während der gesamten Studie beeinträchtigen könnten oder die nicht als solche gelten das Wohl der Probanden.
13. Positiver Urintest oder Blutschwangerschaftstest bei gebärfähigen Frauen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats.
14. Schwangere oder stillende Personen oder während des geplanten Studienzeitraums von 90 Tagen nach der letzten Verabreichung des Prüfpräparats haben die Probanden einen Plan für eine Empfängnis.
15. Diagnose einer symptomatischen Herzinsuffizienz (d. h. New York Heart Association-Klassifizierungsklasse II und höher) oder klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte, die andere Antiarrhythmika als Betablocker und Digoxin erfordern, oder aktuell diagnostizierte Reizleitungsstörungen (Vorhofflimmern, paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie sind Ausnahmen) innerhalb von 6 Monaten vor der Studie, aktive koronare Herzkrankheit, instabile Angina pectoris, neues Auftreten einer Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor Studieneinschluss, Herzinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss.
16. Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV 1/2-Antikörper)
17. Personen mit aktiver Hepatitis B (HBsAg-positive oder nachweisbare HBV-DNA) oder Hepatitis C (nachweisbare HCV-RNA). Patienten mit Hepatitis B können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn die HBV-DNA <500 IE/ml (oder 2500 Kopien/ml) beträgt. Patienten mit positivem HCV-Antikörper können nur aufgenommen werden, wenn die HCV-RNA negativ ist.
18. Vorgeschichte einer allogenen Gewebe-/Organtransplantation.
19. Impfung mit Lebendimpfstoff 28 Tage vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats.