Tianeptin a kezelésre rezisztens depresszióhoz

A súlyos depressziós rendellenesség (MDD) a felnőttek rokkantságának vezető oka világszerte (csak az Egyesült Államokban kb. 16 millió beteg). Sajnos a betegek mindössze 35-40%-a ér el teljes remissziót az első vonalbeli kezelést követően, és a kezelésrezisztens depresszió (TRD) kritikus klinikai probléma, ha 2 vagy több kezelésre nem reagálnak. Az MDD-hez hasonlóan a TRD-ben is mechanikus heterogenitás mutatkozik, következésképpen szükség van olyan kezelések kidolgozására, amelyek a betegek biológiailag eltérő alcsoportjaira irányulnak. Jelentős bizonyítékok utalnak arra, hogy egyes MDD-betegeknél az endogén opioid jelátviteli útvonalak működési zavara kulcsfontosságú biológiai hiány. A kutatók azt feltételezik, hogy az opioid receptor jelátviteli zavarban szenvedő MDD-betegek egy alcsoportja, akik korábban sikertelennek bizonyultak az antidepresszánsokkal végzett korábbi kísérletekben, jobban reagálnak a kifejezetten ezt a biológiai mechanizmust célzó farmakológiai beavatkozásokra.

Ebben az alkalmazásban a kutatók azt javasolják, hogy a mu-opioid receptort (MOR) célozzák meg TRD-s betegekben az antidepresszáns tianeptin alkalmazásával. Bár az Egyesült Államokban nem áll rendelkezésre, a Tianeptin egy atipikus antidepresszáns, amelyet Európában, Ázsiában és Dél-Amerikában az 1980-as évek vége óta betegek millióinál alkalmaznak klinikailag. Egészen a közelmúltig a tianeptin molekuláris hatásmechanizmusa ismeretlen maradt. A tianeptin más típusú antidepresszáns, mint az Egyesült Államokban jelenleg jóváhagyott antidepresszánsok, mivel eltérő hatásmechanizmussal rendelkezik, mint más antidepresszánsok. A tianeptin egy opioid antagonista; a mu-opioid receptorhoz kötődik. A jelenleg jóváhagyott antidepresszánsok az agy más rendszereire hatnak, amelyek elsősorban a szerotonint, a noradrenalint és a dopamint érintik. Laboratóriumainkban végzett munka kimutatta, hogy a tianeptin a MOR szelektív agonistájaként működik, és az enkefalinokhoz és az endorfinokhoz, az endogén opioid peptidekhez analóg módon továbbít. A vizsgáló kérelmezte és kapott IND-t a tianeptin importálására és felhasználására ebben a vizsgálatban.

A vizsgálatot párhuzamosan két helyszínen végzik majd: a Columbia Egyetem/New York Állami Pszichiátriai Intézet öregedési, szorongásos és hangulatzavarainak klinikáján (CU/NYSPI) és az Icahn School of Medicine Hangulati és Szorongási Zavarok Programjában. a Sínai-hegyen (MSSM). A következő eljárásokat a helyi intézményi felülvizsgálati testületek (IRB) hagyják jóvá minden helyszínen, ahol a helyszíni PI-k (Steven Roose, a CU/NYSPI MD és James Murrough, az MSSM igazgatója) lesznek felelősek a vizsgálat lefolytatásának felügyeletéért saját webhelyükön. Dr. Jonathan Javitch ennek a programnak a tudományos vezetője, és birtokában van a tianeptin IND-nak ebben a tanulmányban való felhasználására.

A nyomozók 75 olyan résztvevőt vesznek fel, akiknek jelenlegi unipoláris MDD-je van, nem téveszmésben, 21-50 között, akik legalább 2, standard antidepresszánssal végzett megfelelő kezelési kísérletben sikertelennek bizonyultak. Azok a résztvevők, akik korábban csak 1 megfelelő kezelési kísérletet végeztek, megkaphatják a második vizsgálatot a CU/NYSPI-n, mielőtt folytatnák a fő vizsgálati protokollt. A betegek 8 hetes tianeptin-kezelést kapnak. A betegek strukturális és feladatalapú mágneses rezonancia képalkotáson (MRI) is átesnek, amelyet Dr. Steven Roose irányítása alatt végeznek el a CU/NYSPI-n az adatkészlet belső érvényességének megőrzése érdekében. A New York-i Állami Pszichiátriai Intézet MRI-kutatási igazgatója engedélyezte az MRI-berendezés használatát ebben a tanulmányban. A CU/NYSPI és MSSM alanyokat a CU/NYSPI-be szállítják, hogy az alábbiakban leírtak szerint elvégezzék a neuroimaging eljárásokat. A résztvevőket a szűrési látogatásuk során, majd a vizsgálat napján ismét a CU/NYSPI-ben szűrik MRI-tisztaságra. Az alanyoknak MRI-szűrési kérdéseket tesznek fel, hogy megbizonyosodjanak arról, hogy alkalmasak a szkennelésre. A résztvevőktől további vércsöveket is vesznek az emberi teljes genomiális vizsgálathoz. Ezt a mikrotömböt az emberi genom azon régióinak azonosítására fogják használni, amelyek hozzájárulnak a betegségekre való fogékonysághoz és a fenotípusokhoz. Az Illumina humán teljes genom tömb segítségével átfogó képet adnak a genomról, detektálják az egyetlen nukleotid polimorfizmusait és más variációkat a genomban.

A projekt fő céljai a következők: (1) annak meghatározása, hogy a tianeptin hatékony antidepresszáns-e olyan betegeknél, akik két korábbi vizsgálatban sikertelennek bizonyultak, (2) az opioid jelátviteli hiány és a tianeptin-kezelésre adott válasz közötti kapcsolat meghatározása, és (3) egy átfogó értékelő elem, amely képes azonosítani az endogén opioid jelátviteli hiányokat a TRD populáció biológiai heterogenitásának feltárása érdekében.