Tianeptine per la depressione resistente al trattamento

Il disturbo depressivo maggiore (MDD) è una delle principali cause di disabilità negli adulti in tutto il mondo (~ 16 milioni di pazienti solo negli Stati Uniti). Sfortunatamente, solo il 35-40% dei pazienti raggiunge la remissione completa dopo il trattamento di prima linea e la depressione resistente al trattamento (TRD), la mancata risposta a 2 o più trattamenti, è un problema clinico critico. Come per la MDD, esiste un'eterogeneità meccanicistica nella TRD e, di conseguenza, è necessario sviluppare trattamenti mirati a sottogruppi di pazienti biologicamente distinti. Prove significative suggeriscono che la disfunzione delle vie di segnalazione degli oppioidi endogeni sia un deficit biologico chiave in alcuni pazienti affetti da MDD. Gli investigatori ipotizzano che un sottogruppo di pazienti affetti da disturbo depressivo maggiore con deficit di segnalazione del recettore degli oppioidi che hanno fallito precedenti studi sugli antidepressivi risponderà meglio agli interventi farmacologici mirati specificamente a questo meccanismo biologico.

In questa domanda, gli investigatori propongono di colpire il recettore mu-oppioide (MOR) nei pazienti con TRD utilizzando l'antidepressivo tianeptina. Sebbene non sia disponibile negli Stati Uniti, Tianeptine è un antidepressivo atipico che è stato utilizzato clinicamente in Europa, Asia e Sud America dalla fine degli anni '80 in milioni di pazienti. Fino a poco tempo fa il meccanismo d'azione molecolare della tianeptina era rimasto sconosciuto. Tianeptine è un tipo diverso di antidepressivo rispetto a quelli attualmente approvati negli Stati Uniti in quanto ha un meccanismo d'azione diverso rispetto ad altri antidepressivi. Tianeptine è un antagonista degli oppioidi; si lega al recettore mu-oppioide. Gli antidepressivi attualmente approvati agiscono su altri sistemi del cervello che influenzano principalmente la serotonina, la norepinefrina e la dopamina. Il lavoro nei nostri laboratori ha dimostrato che la tianeptina agisce come un agonista selettivo del MOR, segnalando in modo analogo alle encefaline e alle endorfine, i peptidi oppioidi endogeni. Lo sperimentatore ha richiesto e ricevuto un IND per importare e utilizzare la tianeptina per questo studio.

Lo studio sarà condotto in parallelo in due sedi: la Clinic for Aging, Anxiety and Mood Disorders (CAAM) presso la Columbia University/New York State Psychiatric Institute (CU/NYSPI) e il Mood and Anxiety Disorders Program presso la Icahn School of Medicine al Monte Sinai (MSSM). Le seguenti procedure saranno approvate dagli Institutional Review Boards (IRB) locali di ciascun sito, dove i PI del sito (Steven Roose, MD presso CU/NYSPI e James Murrough, MD presso MSSM) saranno responsabili della supervisione della conduzione dello studio presso il loro rispettivo sito. Il Dr. Jonathan Javitch è il leader scientifico di questo programma e detiene l'IND per l'uso della tianeptina in questo studio.

Gli investigatori recluteranno 75 partecipanti con MDD unipolare corrente, non delirante, tra 21 e 50 anni, che hanno fallito almeno 2 due studi di trattamento adeguati con un antidepressivo standard. I partecipanti con solo 1 precedente studio di trattamento adeguato possono ricevere il loro secondo studio presso CU/NYSPI prima di continuare con il protocollo dello studio principale. I pazienti riceveranno una prova di trattamento di 8 settimane con tianeptina. I pazienti saranno inoltre sottoposti a risonanza magnetica (MRI) strutturale e basata su attività che verrà eseguita sotto la direzione del Dr. Steven Roose presso CU/NYSPI al fine di mantenere la validità interna del set di dati. L'approvazione è stata concessa per l'uso della struttura MRI per questo studio dal direttore della ricerca MRI presso il New York State Psychiatric Institute. I soggetti CU/NYSPI e MSSM saranno trasportati a CU/NYSPI per completare le procedure di neuroimaging come descritto di seguito. I partecipanti verranno sottoposti a screening per l'autorizzazione alla risonanza magnetica durante la loro visita di screening e di nuovo presso CU/NYSPI il giorno della scansione. Ai soggetti verranno poste domande di screening MRI per assicurarsi che siano idonei alla scansione. I partecipanti avranno anche altre provette di sangue prelevate per i test genomici umani. Questo microarray sarà utilizzato per identificare le regioni del genoma umano che contribuiscono alla suscettibilità alle malattie e ai fenotipi. L'array dell'intero genoma umano Illumina verrà utilizzato per fornire una visione completa del genoma, rilevare polimorfismi a singolo nucleotide e altre variazioni nel genoma.

Gli obiettivi principali di questo progetto sono (1) determinare se la tianeptina è un antidepressivo efficace nei pazienti che hanno fallito due studi precedenti, (2) definire la relazione tra deficit di segnalazione degli oppioidi e risposta al trattamento con tianeptina e (3) sviluppare una batteria di valutazione completa in grado di identificare i deficit di segnalazione degli oppioidi endogeni per esplorare l'eterogeneità biologica nella popolazione TRD.