Tianeptina para depressão resistente ao tratamento

O transtorno depressivo maior (TDM) é uma das principais causas de incapacidade em adultos em todo o mundo (~ 16 milhões de pacientes somente nos Estados Unidos). Infelizmente, apenas 35-40% dos pacientes atingem a remissão completa após o tratamento de primeira linha e a depressão resistente ao tratamento (TRD), falha em responder a 2 ou mais tratamentos, é um problema clínico crítico. Tal como acontece com MDD, há heterogeneidade mecanicista em TRD e, conseqüentemente, há uma necessidade de desenvolver tratamentos direcionados a subgrupos biologicamente distintos de pacientes. Evidências significativas sugerem disfunção das vias endógenas de sinalização de opioides como um déficit biológico chave em alguns pacientes com transtorno depressivo maior. Os investigadores levantam a hipótese de que um subgrupo de pacientes com transtorno depressivo maior com sinalização deficiente do receptor de opioides que falharam em testes anteriores de antidepressivos responderá melhor a intervenções farmacológicas direcionadas especificamente a esse mecanismo biológico.

Nesta aplicação, os investigadores propõem direcionar o receptor mu-opióide (MOR) em pacientes TRD usando o antidepressivo tianeptina. Embora não esteja disponível nos Estados Unidos, a tianeptina é um antidepressivo atípico que tem sido usado clinicamente na Europa, Ásia e América do Sul desde o final da década de 1980 em milhões de pacientes. Até recentemente, o mecanismo de ação molecular da tianeptina permanecia desconhecido. A tianeptina é um tipo de antidepressivo diferente dos atualmente aprovados nos Estados Unidos, pois possui um mecanismo de ação diferente de outros antidepressivos. A tianeptina é um antagonista opioide; liga-se ao receptor mu-opióide. Os antidepressivos atualmente aprovados atuam em outros sistemas do cérebro que afetam principalmente a serotonina, norepinefrina e dopamina. Trabalhos em nossos laboratórios demonstraram que a tianeptina atua como um agonista seletivo de MOR, sinalizando de maneira análoga às encefalinas e endorfinas, os peptídeos opioides endógenos. O investigador solicitou e recebeu um IND para importar e usar tianeptina para este estudo.

O estudo será conduzido em paralelo em dois locais: a Clinic for Aging, Anxiety and Mood Disorders (CAAM) da Columbia University/New York State Psychiatric Institute (CU/NYSPI) e o Mood and Anxiety Disorders Program da Icahn School of Medicine. no Monte Sinai (MSSM). Os procedimentos a seguir serão aprovados pelos Conselhos de Revisão Institucional (IRBs) locais em cada local, onde os IPs do local (Steven Roose, MD na CU/NYSPI e James Murrough, MD no MSSM) serão responsáveis ​​por supervisionar a condução do estudo em seu respectivo site. Dr. Jonathan Javitch é o líder científico deste programa e possui o IND para uso de tianeptina neste estudo.

Os investigadores recrutarão 75 participantes com TDM unipolar atual, não delirantes, entre 21 e 50 anos, que falharam em pelo menos 2 dois ensaios de tratamento adequado com um antidepressivo padrão. Os participantes com apenas 1 ensaio de tratamento adequado anterior podem receber seu segundo ensaio na CU/NYSPI antes de prosseguir para o protocolo principal do estudo. Os pacientes receberão um tratamento experimental de 8 semanas com tianeptina. Os pacientes também passarão por ressonância magnética estrutural e baseada em tarefas (MRI) que serão realizadas sob a direção do Dr. Steven Roose na CU/NYSPI para manter a validade interna do conjunto de dados. A aprovação foi concedida para o uso da instalação de ressonância magnética para este estudo pelo diretor de pesquisa de ressonância magnética do Instituto Psiquiátrico do Estado de Nova York. Sujeitos CU/NYSPI e MSSM serão transportados para CU/NYSPI para completar os procedimentos de neuroimagem conforme descrito abaixo. Os participantes serão examinados para liberação de ressonância magnética durante a visita de triagem e novamente na CU/NYSPI no dia do exame. Os indivíduos responderão a perguntas de triagem de ressonância magnética para garantir que são elegíveis para digitalização. Os participantes também terão tubos adicionais de sangue coletados para testes genômicos humanos completos. Este microarray será usado para identificar regiões do genoma humano que contribuem para a suscetibilidade e fenótipos de doenças. A matriz de todo o genoma humano Illumina será usada para fornecer uma visão abrangente do genoma, detecta polimorfismos de nucleotídeo único e outras variações em todo o genoma.

Os principais objetivos deste projeto são (1) determinar se a tianeptina é um antidepressivo eficaz em pacientes que falharam em dois ensaios anteriores, (2) definir a relação entre os déficits de sinalização de opioides e a resposta ao tratamento com tianeptina e (3) desenvolver uma bateria de avaliação abrangente capaz de identificar déficits endógenos de sinalização de opioides para explorar a heterogeneidade biológica na população de TRD.