Tianeptin til behandling af resistent depression

Major depressiv lidelse (MDD) er en førende årsag til handicap hos voksne på verdensplan (~16 mio. patienter alene i USA). Desværre opnår kun 35-40 % af patienterne fuld remission efter førstelinjebehandling og behandlingsresistent depression (TRD), manglende respons på 2 eller flere behandlinger er et kritisk klinisk problem. Som med MDD er der mekanistisk heterogenitet i TRD, og ​​som følge heraf er der behov for at udvikle behandlinger rettet mod biologisk adskilte undergrupper af patienter. Væsentlige beviser tyder på dysfunktion af endogene opioidsignalveje som et væsentligt biologisk underskud hos nogle MDD-patienter. Efterforskere antager, at en undergruppe af MDD-patienter med mangelfuld opioidreceptorsignalering, som har fejlet tidligere forsøg med antidepressiva, vil bedre reagere på farmakologiske indgreb, der specifikt retter sig mod denne biologiske mekanisme.

I denne ansøgning foreslår efterforskerne at målrette mod mu-opioid-receptoren (MOR) hos TRD-patienter ved at bruge det antidepressive middel tianeptin. Selvom det ikke er tilgængeligt i USA, er Tianeptine et atypisk antidepressivum, der er blevet brugt klinisk i Europa, Asien og Sydamerika siden slutningen af ​​1980'erne hos millioner af patienter. Indtil for nylig var tianeptins molekylære virkningsmekanisme forblevet ukendt. Tianeptin er en anden type antidepressiva end dem, der i øjeblikket er godkendt i USA, idet det har en anden virkningsmekanisme end andre antidepressiva. Tianeptin er en opioidantagonist; det binder til mu-opioid-receptoren. I øjeblikket godkendte antidepressiva virker på andre systemer i hjernen, der primært påvirker serotonin, noradrenalin og dopamin. Arbejde i vores laboratorier har vist, at tianeptin virker som en selektiv agonist af MOR, der signalerer på en måde, der er analog med enkephaliner og endorfiner, de endogene opioidpeptider. Investigatoren ansøgte om og modtog en IND til at importere og bruge tianeptin til denne undersøgelse.

Undersøgelsen vil blive udført parallelt på to steder: Clinic for Aging, Anxiety and Mood Disorders (CAAM) ved Columbia University/New York State Psychiatric Institute (CU/NYSPI) og Mood and Anxiety Disorders Program ved Icahn School of Medicine ved Sinai-bjerget (MSSM). Følgende procedurer vil blive godkendt af de lokale Institutional Review Boards (IRB'er) på hvert sted, hvor webstedets PI'er (Steven Roose, MD ved CU/NYSPI og James Murrough, MD ved MSSM) vil være ansvarlige for at føre tilsyn med gennemførelsen af ​​undersøgelsen på deres respektive websted. Dr. Jonathan Javitch er den videnskabelige leder af dette program og har IND for tianeptinbrug i denne undersøgelse.

Efterforskere vil rekruttere 75 deltagere med nuværende unipolar MDD, ikke-vrangforestillinger, mellem 21-50, som har fejlet mindst 2 to passende behandlingsforsøg med et standard antidepressivum. Deltagere med kun 1 tidligere passende behandlingsforsøg kan modtage deres andet forsøg på CU/NYSPI, før de fortsætter til hovedundersøgelsesprotokol. Patienterne vil modtage et 8-ugers behandlingsforsøg med tianeptin. Patienter vil også gennemgå strukturel og opgavebaseret magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), der vil blive udført under Dr. Steven Rooses ledelse på CU/NYSPI for at opretholde den interne validitet af datasættet. Der er givet godkendelse til brug af MR-faciliteten til denne undersøgelse af direktøren for MR-forskning ved New York State Psychiatric Institute. CU/NYSPI og MSSM forsøgspersoner vil blive transporteret til CU/NYSPI for at gennemføre neuroimaging procedurer som beskrevet nedenfor. Deltagerne vil blive screenet for MR-godkendelse under deres screeningsbesøg og igen på CU/NYSPI på scanningsdagen. Forsøgspersoner vil blive stillet MR-screeningsspørgsmål for at sikre, at de er egnede til scanning. Deltagerne vil også få udtaget yderligere rør med blod til human hel-genomisk test. Dette mikroarray vil blive brugt til at identificere områder af det menneskelige genom, der bidrager til sygdomsmodtagelighed og fænotyper. Illumina human hel-genom array vil blive brugt til at give et omfattende billede af genomet, detektere enkelt nukleotid polymorfismer og andre variationer på tværs af genomet.

Hovedmålene med dette projekt er (1) at afgøre, om tianeptin er et effektivt antidepressivum hos patienter, der har fejlet to tidligere forsøg, (2) at definere forholdet mellem opioidsignalunderskud og respons på tianeptinbehandling, og (3) at udvikle et omfattende vurderingsbatteri, der er i stand til at identificere endogene opioidsignalunderskud for at udforske biologisk heterogenitet i TRD-populationen.