Tianeptine pour la dépression résistante au traitement

Le trouble dépressif majeur (TDM) est l'une des principales causes d'invalidité chez les adultes dans le monde (~ 16 millions de patients aux États-Unis seulement). Malheureusement, seuls 35 à 40 % des patients obtiennent une rémission complète après un traitement de première intention et la dépression résistante au traitement (TRD), l'absence de réponse à 2 traitements ou plus, est un problème clinique critique. Comme pour le MDD, il existe une hétérogénéité mécaniste dans le TRD et, par conséquent, il est nécessaire de développer des traitements ciblés sur des sous-groupes de patients biologiquement distincts. Des preuves significatives suggèrent un dysfonctionnement des voies de signalisation des opioïdes endogènes comme un déficit biologique clé chez certains patients atteints de TDM. Les chercheurs émettent l'hypothèse qu'un sous-groupe de patients atteints de TDM présentant une signalisation déficiente des récepteurs opioïdes qui ont échoué à des essais antérieurs d'antidépresseurs répondront mieux aux interventions pharmacologiques ciblant spécifiquement ce mécanisme biologique.

Dans cette application, les chercheurs proposent de cibler le récepteur mu-opioïde (MOR) chez les patients TRD en utilisant l'antidépresseur tianeptine. Bien qu'elle ne soit pas disponible aux États-Unis, la tianeptine est un antidépresseur atypique utilisé cliniquement en Europe, en Asie et en Amérique du Sud depuis la fin des années 1980 chez des millions de patients. Jusqu'à récemment, le mécanisme d'action moléculaire de la tianeptine était resté inconnu. La tianeptine est un type d'antidépresseur différent de ceux actuellement approuvés aux États-Unis en ce sens qu'elle a un mécanisme d'action différent de celui des autres antidépresseurs. La tianeptine est un antagoniste des opioïdes ; il se lie au récepteur mu-opioïde. Les antidépresseurs actuellement approuvés agissent sur d'autres systèmes du cerveau qui affectent principalement la sérotonine, la noradrénaline et la dopamine. Des travaux dans nos laboratoires ont montré que la tianeptine agit comme un agoniste sélectif du MOR, signalant de manière analogue aux enképhalines et aux endorphines, les peptides opioïdes endogènes. L'investigateur a demandé et reçu une IND pour importer et utiliser la tianeptine pour cette étude.

L'étude sera menée en parallèle sur deux sites : la Clinique du vieillissement, de l'anxiété et des troubles de l'humeur (CAAM) de l'Université de Columbia/Institut psychiatrique de l'État de New York (CU/NYSPI) et le Programme des troubles de l'humeur et de l'anxiété de la Icahn School of Medicine. au mont Sinaï (MSSM). Les procédures suivantes seront approuvées par les comités d'examen institutionnels (IRB) locaux de chaque site, où les PI du site (Steven Roose, MD à CU / NYSPI et James Murrough, MD à MSSM) seront chargés de superviser la conduite de l'étude à leur site respectif. Le Dr Jonathan Javitch est le responsable scientifique de ce programme et détient l'IND pour l'utilisation de la tianeptine dans cette étude.

Les enquêteurs recruteront 75 participants atteints de TDM unipolaire actuel, non délirants, âgés de 21 à 50 ans, qui ont échoué à au moins 2 essais de traitement adéquat avec un antidépresseur standard. Les participants avec seulement 1 essai de traitement adéquat précédent peuvent recevoir leur deuxième essai à CU/NYSPI avant de continuer avec le protocole d'étude principal. Les patients recevront un essai de traitement de 8 semaines de tianeptine. Les patients subiront également une imagerie par résonance magnétique (IRM) structurelle et basée sur les tâches qui sera réalisée sous la direction du Dr Steven Roose à CU/NYSPI afin de maintenir la validité interne de l'ensemble de données. L'approbation a été accordée pour l'utilisation de l'installation d'IRM pour cette étude par le directeur de la recherche en IRM à l'Institut psychiatrique de l'État de New York. Les sujets CU/NYSPI et MSSM seront transportés à CU/NYSPI pour effectuer les procédures de neuroimagerie décrites ci-dessous. Les participants seront dépistés pour l'autorisation de l'IRM lors de leur visite de sélection et à nouveau à CU/NYSPI le jour de l'analyse. Les sujets se verront poser des questions de dépistage IRM pour s'assurer qu'ils sont éligibles à l'examen. Les participants auront également des tubes de sang supplémentaires prélevés pour les tests génomiques humains entiers. Ce microréseau sera utilisé pour identifier les régions du génome humain qui contribuent à la susceptibilité aux maladies et aux phénotypes. Le réseau de génomes entiers humains Illumina sera utilisé pour fournir une vue complète du génome, détecter les polymorphismes d'un seul nucléotide et d'autres variations à travers le génome.

Les principaux objectifs de ce projet sont (1) de déterminer si la tianeptine est un antidépresseur efficace chez les patients qui ont échoué à deux essais précédents, (2) de définir la relation entre les déficits de signalisation des opioïdes et la réponse au traitement par la tianeptine, et (3) de développer une batterie d'évaluation complète capable d'identifier les déficits endogènes de signalisation des opioïdes pour explorer l'hétérogénéité biologique dans la population TRD.