Tianeptiini hoitoon vastustuskykyiseen masennukseen

Masennushäiriö (MDD) on johtava aikuisten vammaisuuden syy maailmanlaajuisesti (pelkästään Yhdysvalloissa noin 16 miljoonaa potilasta). Valitettavasti vain 35–40 % potilaista saavuttaa täyden remission ensilinjan hoidon jälkeen, ja hoitoresistentti masennus (TRD), joka ei reagoi kahteen tai useampaan hoitoon, on kriittinen kliininen ongelma. Kuten MDD:ssä, TRD:ssä on mekaanista heterogeenisuutta, ja sen seurauksena on tarvetta kehittää hoitoja, jotka on kohdistettu biologisesti erilaisiin potilaiden alaryhmiin. Merkittävät todisteet viittaavat siihen, että endogeenisten opioidisignalointireittien toimintahäiriöt ovat keskeinen biologinen puute joillakin MDD-potilailla. Tutkijat olettavat, että alaryhmä MDD-potilaita, joilla on puutteellinen opioidireseptorisignalointi ja jotka ovat epäonnistuneet aikaisemmissa masennuslääkkeitä koskevissa kokeissa, reagoi paremmin farmakologisiin interventioihin, jotka kohdistuvat erityisesti tähän biologiseen mekanismiin.

Tässä hakemuksessa tutkijat ehdottavat kohdistamista mu-opioidireseptoriin (MOR) TRD-potilailla käyttämällä masennuslääkettä tianeptiiniä. Vaikka tianeptiini ei ole saatavilla Yhdysvalloissa, se on epätyypillinen masennuslääke, jota on käytetty kliinisesti Euroopassa, Aasiassa ja Etelä-Amerikassa 1980-luvun lopulta lähtien miljoonilla potilailla. Viime aikoihin asti tianeptiinin molekyylivaikutusmekanismi oli pysynyt tuntemattomana. Tianeptiini on erilainen masennuslääke kuin Yhdysvalloissa tällä hetkellä hyväksytyt, koska sillä on erilainen vaikutusmekanismi kuin muilla masennuslääkkeillä. Tianeptiini on opioidiantagonisti; se sitoutuu mu-opioidireseptoriin. Tällä hetkellä hyväksytyt masennuslääkkeet vaikuttavat muihin aivojen järjestelmiin, jotka vaikuttavat ensisijaisesti serotoniiniin, norepinefriiniin ja dopamiiniin. Laboratorioissamme tehdyt työt ovat osoittaneet, että tianeptiini toimii MOR:n selektiivisenä agonistina ja välittää signaalia analogisella tavalla enkefaliinien ja endorfiinien, endogeenisten opioidipeptidien, kanssa. Tutkija haki ja sai IND:n tuodakseen ja käyttääkseen tianeptiiniä tähän tutkimukseen.

Tutkimus suoritetaan rinnakkain kahdessa paikassa: Clinic for Aging, Anxiety and Mood Disorders (CAAM) Columbian yliopistossa / New Yorkin osavaltion psykiatrisessa instituutissa (CU/NYSPI) ja mieliala- ja ahdistuneisuushäiriöohjelmassa Icahn School of Medicinessa. Siinainvuorella (MSSM). Paikalliset Institutional Review Boards (IRB) hyväksyvät seuraavat menettelyt kussakin toimipaikassa, jossa laitoksen pääkäyttäjät (Steven Roose, CU/NYSPI:n tohtori ja James Murrough, MSSM:n tohtori) ovat vastuussa tutkimuksen suorittamisen valvonnasta vastaava sivusto. Tohtori Jonathan Javitch on tämän ohjelman tieteellinen johtaja ja hänellä on tianeptiinin käyttö tässä tutkimuksessa.

Tutkijat rekrytoivat 75 osallistujaa, joilla on nykyinen unipolaarinen MDD, ei-harhaanjohtava, 21-50, jotka ovat epäonnistuneet vähintään kahdessa riittävässä hoitokokeessa tavallisella masennuslääkkeellä. Osallistujat, joilla on vain yksi aiempi riittävä hoitokoe, voivat saada toisen kokeensa CU/NYSPI:ssä ennen kuin jatkavat päätutkimusprotokollaa. Potilaat saavat 8 viikon tianeptiinihoitokokeen. Potilaille tehdään myös rakenteellinen ja tehtäväpohjainen magneettikuvaus (MRI), joka suoritetaan tohtori Steven Roosen johdolla CU/NYSPI:ssä, jotta tietojoukon sisäinen validiteetti säilyy. New Yorkin osavaltion psykiatrisen instituutin MRI-tutkimuksen johtaja on hyväksynyt MRI-laitteiston käyttöön tässä tutkimuksessa. CU/NYSPI- ja MSSM-kohteet kuljetetaan CU/NYSPI:hen neurokuvantamistoimenpiteiden suorittamiseksi alla kuvatulla tavalla. Osallistujat seulotaan MRI-selvityksen suhteen seulontakäynnin aikana ja uudelleen CU/NYSPI:ssä skannauspäivänä. Koehenkilöiltä kysytään MRI-seulontakysymyksiä sen varmistamiseksi, ovatko skannauskelpoiset. Osallistujilta otetaan myös muita veriputkia ihmisen koko genomitestausta varten. Tätä mikrosirua käytetään tunnistamaan ihmisen genomin alueita, jotka vaikuttavat taudille alttiuteen ja fenotyyppeihin. Illumina-ihmisen koko genomijoukkoa käytetään tarjoamaan kattava näkymä genomista, havaitsemaan yhden nukleotidin polymorfismeja ja muita variaatioita genomissa.

Tämän projektin tärkeimmät tavoitteet ovat (1) selvittää, onko tianeptiini tehokas masennuslääke potilailla, jotka ovat epäonnistuneet kahdessa aikaisemmassa tutkimuksessa, (2) määrittää opioidisignaalivajeen ja tianeptiinihoitovasteen välinen suhde ja (3) kehittää kattava arviointiakku, joka pystyy tunnistamaan endogeeniset opioidisignaalivajeet TRD-populaation biologisen heterogeenisyyden tutkimiseksi.