Tianeptina para la depresión resistente al tratamiento

El trastorno depresivo mayor (MDD) es una de las principales causas de discapacidad en adultos en todo el mundo (~16 millones de pacientes solo en los Estados Unidos). Desafortunadamente, solo el 35-40% de los pacientes logran la remisión completa después del tratamiento de primera línea y la depresión resistente al tratamiento (TRD), la falta de respuesta a 2 o más tratamientos, es un problema clínico crítico. Al igual que con MDD, existe una heterogeneidad mecánica en TRD y, en consecuencia, existe la necesidad de desarrollar tratamientos dirigidos a subgrupos de pacientes biológicamente distintos. Evidencia significativa sugiere la disfunción de las vías de señalización de opioides endógenos como un déficit biológico clave en algunos pacientes con TDM. Los investigadores plantean la hipótesis de que un subgrupo de pacientes con MDD con señalización deficiente del receptor de opioides que han fallado en ensayos anteriores de antidepresivos responderá mejor a las intervenciones farmacológicas dirigidas específicamente a este mecanismo biológico.

En esta aplicación, los investigadores proponen apuntar al receptor mu-opioide (MOR) en pacientes con TRD mediante el uso del antidepresivo tianeptina. Aunque no está disponible en los Estados Unidos, la tianeptina es un antidepresivo atípico que se ha utilizado clínicamente en Europa, Asia y América del Sur desde finales de la década de 1980 en millones de pacientes. Hasta hace poco, se desconocía el mecanismo de acción molecular de la tianeptina. La tianeptina es un tipo de antidepresivo diferente a los aprobados actualmente en los Estados Unidos porque tiene un mecanismo de acción diferente al de otros antidepresivos. La tianeptina es un antagonista opioide; se une al receptor opioide mu. Los antidepresivos actualmente aprobados actúan sobre otros sistemas del cerebro que afectan principalmente a la serotonina, la norepinefrina y la dopamina. El trabajo en nuestros laboratorios ha demostrado que la tianeptina actúa como un agonista selectivo de MOR, señalando de manera análoga a las encefalinas y las endorfinas, los péptidos opioides endógenos. El investigador solicitó y recibió un IND para importar y usar tianeptina para este estudio.

El estudio se llevará a cabo en paralelo en dos sitios: la Clínica para el Envejecimiento, la Ansiedad y los Trastornos del Estado de Ánimo (CAAM) de la Universidad de Columbia/Instituto Psiquiátrico del Estado de Nueva York (CU/NYSPI) y el Programa de Trastornos del Estado de Ánimo y Ansiedad de la Escuela de Medicina Icahn. en el Monte Sinaí (MSSM). Los siguientes procedimientos serán aprobados por las Juntas de Revisión Institucional (IRB) locales en cada sitio, donde los PI del sitio (Steven Roose, MD en CU/NYSPI y James Murrough, MD en MSSM) serán responsables de supervisar la realización del estudio en su respectivo sitio. El Dr. Jonathan Javitch es el líder científico de este programa y posee el IND para el uso de tianeptina en este estudio.

Los investigadores reclutarán a 75 participantes con TDM unipolar actual, sin delirios, entre 21 y 50 años, que hayan fallado al menos en dos ensayos de tratamiento adecuado con un antidepresivo estándar. Los participantes con solo 1 prueba previa de tratamiento adecuado pueden recibir su segunda prueba en CU/NYSPI antes de continuar con el protocolo principal del estudio. Los pacientes recibirán un tratamiento de prueba de 8 semanas con tianeptina. Los pacientes también se someterán a imágenes de resonancia magnética (IRM) estructural y basada en tareas que se realizarán bajo la dirección del Dr. Steven Roose en CU/NYSPI para mantener la validez interna del conjunto de datos. Se ha otorgado la aprobación para el uso de la instalación de MRI para este estudio por parte del Director de Investigación de MRI en el Instituto Psiquiátrico del Estado de Nueva York. Los sujetos de CU/NYSPI y MSSM serán transportados a CU/NYSPI para completar los procedimientos de neuroimagen como se describe a continuación. Se evaluará a los participantes para la aprobación de la resonancia magnética durante su visita de selección y nuevamente en CU/NYSPI el día de la exploración. A los sujetos se les harán preguntas de detección de resonancia magnética para garantizar que sean elegibles para la exploración. A los participantes también se les extraerán tubos adicionales de sangre para realizar pruebas genómicas humanas completas. Esta micromatriz se utilizará para identificar regiones del genoma humano que contribuyen a la susceptibilidad a enfermedades y fenotipos. La matriz de genoma completo humano de Illumina se utilizará para proporcionar una visión integral del genoma, detectar polimorfismos de un solo nucleótido y otras variaciones en todo el genoma.

Los principales objetivos de este proyecto son (1) determinar si la tianeptina es un antidepresivo eficaz en pacientes que han fallado en dos ensayos anteriores, (2) definir la relación entre los déficits de señalización de opioides y la respuesta al tratamiento con tianeptina, y (3) desarrollar una batería de evaluación integral capaz de identificar déficits de señalización de opioides endógenos para explorar la heterogeneidad biológica en la población de TRD.