Tianeptin for behandling av motstandsdyktig depresjon

Major depressiv lidelse (MDD) er en ledende årsak til funksjonshemming hos voksne over hele verden (~16 millioner pasienter i USA alene). Dessverre oppnår bare 35-40 % av pasientene full remisjon etter førstelinjebehandling og behandlingsresistent depresjon (TRD), manglende respons på 2 eller flere behandlinger er et kritisk klinisk problem. Som med MDD er det mekanistisk heterogenitet i TRD, og ​​følgelig er det behov for å utvikle behandlinger rettet mot biologisk distinkte undergrupper av pasienter. Betydelige bevis tyder på dysfunksjon av endogene opioidsignalveier som et viktig biologisk underskudd hos noen MDD-pasienter. Etterforskere antar at en undergruppe av MDD-pasienter med mangelfull opioidreseptorsignalering som har mislyktes i tidligere studier av antidepressiva, vil bedre svare på farmakologiske intervensjoner som er spesifikt rettet mot denne biologiske mekanismen.

I denne søknaden foreslår etterforskere å målrette mu-opioidreseptoren (MOR) hos TRD-pasienter ved å bruke antidepressiva tianeptin. Selv om det ikke er tilgjengelig i USA, er Tianeptine et atypisk antidepressivum som har blitt brukt klinisk i Europa, Asia og Sør-Amerika siden slutten av 1980-tallet hos millioner av pasienter. Inntil nylig hadde tianeptins molekylære virkningsmekanisme forblitt ukjent. Tianeptin er en annen type antidepressiva enn de som for tiden er godkjent i USA ved at den har en annen virkningsmekanisme enn andre antidepressiva. Tianeptin er en opioidantagonist; det binder seg til mu-opioidreseptoren. For tiden godkjente antidepressiva virker på andre systemer i hjernen som primært påvirker serotonin, noradrenalin og dopamin. Arbeid i våre laboratorier har vist at tianeptin fungerer som en selektiv agonist av MOR, og signaliserer på en måte som er analog med enkefaliner og endorfiner, de endogene opioidpeptidene. Utforskeren søkte og mottok en IND for å importere og bruke tianeptin til denne studien.

Studien vil bli utført parallelt på to steder: Clinic for Aging, Anxiety and Mood Disorders (CAAM) ved Columbia University/New York State Psychiatric Institute (CU/NYSPI) og Mood and Anxiety Disorders Program ved Icahn School of Medicine ved Sinai-fjellet (MSSM). Følgende prosedyrer vil bli godkjent av de lokale Institutional Review Boards (IRBs) på hvert sted, der stedets PI-er (Steven Roose, MD ved CU/NYSPI og James Murrough, MD ved MSSM) vil være ansvarlig for å føre tilsyn med gjennomføringen av studien på deres respektive nettsted. Dr. Jonathan Javitch er den vitenskapelige lederen av dette programmet og innehar IND for tianeptinbruk i denne studien.

Etterforskerne vil rekruttere 75 deltakere med nåværende unipolar MDD, ikke-vrangforestillinger, mellom 21-50, som har mislyktes i minst 2 to tilstrekkelige behandlingsstudier med et standard antidepressivum. Deltakere med kun 1 tidligere adekvat behandlingsstudie kan motta sin andre studie ved CU/NYSPI før de fortsetter til hovedstudieprotokollen. Pasienter vil motta en 8-ukers behandlingsstudie med tianeptin. Pasienter vil også gjennomgå strukturell og oppgavebasert magnetisk resonansavbildning (MRI) som vil bli utført under Dr. Steven Rooses ledelse ved CU/NYSPI for å opprettholde den interne validiteten til datasettet. Det er gitt godkjenning for bruk av MR-anlegget for denne studien av direktøren for MR-forskning ved New York State Psychiatric Institute. CU/NYSPI- og MSSM-emner vil bli transportert til CU/NYSPI for å fullføre nevroavbildningsprosedyrer som beskrevet nedenfor. Deltakerne vil bli screenet for MR-klarering under sitt screeningbesøk og igjen ved CU/NYSPI på dagen for skanningen. Forsøkspersoner vil bli stilt spørsmål om MR-screening for å sikre at de er kvalifisert for skanning. Deltakerne vil også få flere rør med blod trukket for menneskelig helgenomisk testing. Denne mikromatrisen vil bli brukt til å identifisere områder av det menneskelige genomet som bidrar til sykdomsfølsomhet og fenotyper. Illumina human helgenom-array vil bli brukt til å gi et omfattende syn på genomet, oppdage enkeltnukleotidpolymorfismer og andre variasjoner over genomet.

Hovedmålene med dette prosjektet er (1) å avgjøre om tianeptin er et effektivt antidepressivum hos pasienter som har mislyktes i to tidligere studier, (2) å definere forholdet mellom opioidsignalunderskudd og respons på tianeptinbehandling, og (3) å utvikle et omfattende vurderingsbatteri som er i stand til å identifisere endogene opioidsignalunderskudd for å utforske biologisk heterogenitet i TRD-populasjonen.