Tianeptyna na depresję oporną na leczenie

Duże zaburzenie depresyjne (MDD) jest główną przyczyną niepełnosprawności dorosłych na całym świecie (około 16 mln pacjentów w samych Stanach Zjednoczonych). Niestety, tylko 35-40% pacjentów osiąga pełną remisję po leczeniu pierwszego rzutu, a depresja lekooporna (TRD), brak odpowiedzi na 2 lub więcej terapii, jest krytycznym problemem klinicznym. Podobnie jak w przypadku MDD, w TRD występuje mechanistyczna heterogeniczność, w związku z czym istnieje potrzeba opracowania terapii ukierunkowanych na biologicznie odrębne podgrupy pacjentów. Istotne dowody wskazują na dysfunkcję endogennych szlaków sygnałowych opioidów jako kluczowy deficyt biologiczny u niektórych pacjentów z MDD. Badacze wysuwają hipotezę, że podgrupa pacjentów z MDD z niedoborem sygnalizacji receptora opioidowego, u których poprzednie próby leków przeciwdepresyjnych zakończyły się niepowodzeniem, lepiej zareaguje na interwencje farmakologiczne ukierunkowane konkretnie na ten mechanizm biologiczny.

W tym zastosowaniu badacze proponują celowanie w receptor mu-opioidowy (MOR) u pacjentów z TRD za pomocą przeciwdepresyjnej tianeptyny. Chociaż nie jest dostępna w Stanach Zjednoczonych, tianeptyna jest atypowym lekiem przeciwdepresyjnym, który był stosowany klinicznie w Europie, Azji i Ameryce Południowej od późnych lat 80. XX wieku u milionów pacjentów. Do niedawna molekularny mechanizm działania tianeptyny pozostawał nieznany. Tianeptyna jest innym rodzajem leku przeciwdepresyjnego niż te obecnie zatwierdzone w Stanach Zjednoczonych, ponieważ ma inny mechanizm działania niż inne leki przeciwdepresyjne. Tianeptyna jest antagonistą opioidowym; wiąże się z receptorem mu-opioidowym. Obecnie zatwierdzone leki przeciwdepresyjne działają na inne układy mózgu, które wpływają przede wszystkim na serotoninę, norepinefrynę i dopaminę. Prace w naszych laboratoriach wykazały, że tianeptyna działa jako selektywny agonista MOR, sygnalizując w sposób analogiczny do enkefalin i endorfin, endogennych peptydów opioidowych. Badacz złożył wniosek i otrzymał IND na import i stosowanie tianeptyny w tym badaniu.

Badanie będzie prowadzone równolegle w dwóch ośrodkach: Clinic for Aging, Anxiety and Mood Disorders (CAAM) na Columbia University/New York State Psychiatric Institute (CU/NYSPI) oraz Mood and Anxiety Disorders Program w Icahn School of Medicine na Górze Synaj (MSSM). Następujące procedury zostaną zatwierdzone przez lokalne instytucjonalne komisje rewizyjne (IRB) w każdym ośrodku, w którym PI ośrodka (Steven Roose, MD w CU/NYSPI i James Murrough, MD w MSSM) będą odpowiedzialni za nadzorowanie przebiegu badania w ich odpowiedniej stronie. Dr Jonathan Javitch jest liderem naukowym tego programu i posiada IND dla stosowania tianeptyny w tym badaniu.

Badacze zrekrutują 75 uczestników z obecnym zaburzeniem jednobiegunowym, bez urojeń, w wieku od 21 do 50 lat, u których nie powiodły się co najmniej 2 odpowiednie próby leczenia standardowym lekiem przeciwdepresyjnym. Uczestnicy, którzy przeszli tylko 1 próbę z odpowiednim leczeniem, mogą przejść drugą próbę na CU/NYSPI przed kontynuowaniem głównego protokołu badania. Pacjenci otrzymają 8-tygodniową próbę leczenia tianeptyną. Pacjenci zostaną również poddani strukturalnemu i zadaniowemu obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI), które zostanie wykonane pod kierunkiem dr Stevena Roose'a na CU/NYSPI w celu zachowania wewnętrznej ważności zestawu danych. Dyrektor ds. badań MRI w Instytucie Psychiatrycznym Stanu Nowy Jork wydał zgodę na użycie urządzenia do rezonansu magnetycznego w tym badaniu. Osoby z CU/NYSPI i MSSM zostaną przetransportowane do CU/NYSPI w celu wykonania procedur neuroobrazowania, jak opisano poniżej. Uczestnicy zostaną poddani badaniu przesiewowemu pod kątem zezwolenia na rezonans magnetyczny podczas wizyty przesiewowej i ponownie w CU/NYSPI w dniu badania. Badanym zostaną zadane pytania przesiewowe MRI, aby upewnić się, że kwalifikują się do skanowania. Uczestnicy otrzymają również dodatkowe probówki z krwią do badań całego genomu człowieka. Ta mikromacierz zostanie wykorzystana do identyfikacji regionów ludzkiego genomu, które przyczyniają się do podatności na choroby i fenotypów. Macierz całego genomu ludzkiego Illumina zostanie wykorzystana do zapewnienia kompleksowego obrazu genomu, wykrycia polimorfizmów pojedynczych nukleotydów i innych odmian w całym genomie.

Główne cele tego projektu to (1) określenie, czy tianeptyna jest skutecznym lekiem przeciwdepresyjnym u pacjentów, u których dwie poprzednie próby zakończyły się niepowodzeniem, (2) określenie związku między deficytami sygnalizacji opioidowej a odpowiedzią na leczenie tianeptyną oraz (3) opracowanie kompleksowa bateria oceny zdolna do identyfikacji endogennych deficytów sygnalizacji opioidowej w celu zbadania biologicznej heterogeniczności w populacji TRD.