Tianeptin pro léčbu rezistentní deprese

Velká depresivní porucha (MDD) je celosvětově hlavní příčinou invalidity u dospělých (jen ve Spojených státech přibližně 16 milionů pacientů). Bohužel pouze 35–40 % pacientů dosáhne plné remise po léčbě první linie a léčba rezistentní deprese (TRD), tedy selhání odpovědi na 2 nebo více léčebných postupů, je kritickým klinickým problémem. Stejně jako u MDD existuje v TRD mechanická heterogenita, a proto je potřeba vyvinout léčbu cílenou na biologicky odlišné podskupiny pacientů. Významné důkazy naznačují dysfunkci endogenních opioidních signálních drah jako klíčový biologický deficit u některých pacientů s MDD. Vyšetřovatelé předpokládají, že podskupina pacientů s MDD s nedostatečnou signalizací opioidních receptorů, kteří selhali v předchozích studiích s antidepresivy, bude lépe reagovat na farmakologické intervence specificky zaměřené na tento biologický mechanismus.

V této aplikaci výzkumníci navrhují zaměřit se na mu-opioidní receptor (MOR) u pacientů s TRD pomocí antidepresiva tianeptinu. Ačkoli není Tianeptin dostupný ve Spojených státech, je atypické antidepresivum, které se klinicky používá v Evropě, Asii a Jižní Americe od konce 80. let minulého století u milionů pacientů. Donedávna zůstával molekulární mechanismus účinku tianeptinu neznámý. Tianeptin je jiný typ antidepresiv než ty, které jsou v současné době schváleny ve Spojených státech, protože má jiný mechanismus účinku než ostatní antidepresiva. Tianeptin je antagonista opioidů; váže se na mu-opioidní receptor. V současné době schválená antidepresiva působí na další systémy mozku, které primárně ovlivňují serotonin, norepinefrin a dopamin. Práce v našich laboratořích ukázaly, že tianeptin působí jako selektivní agonista MOR, signalizuje analogickým způsobem jako enkefaliny a endorfiny, endogenní opioidní peptidy. Zkoušející požádal a obdržel IND k dovozu a použití tianeptinu pro tuto studii.

Studie bude probíhat paralelně na dvou místech: Klinice pro stárnutí, úzkost a poruchy nálady (CAAM) na Kolumbijské univerzitě/Státní psychiatrický institut v New Yorku (CU/NYSPI) a Program poruch nálady a úzkosti na Icahn School of Medicine na hoře Sinaj (MSSM). Následující postupy budou schváleny místními institucionálními kontrolními radami (IRB) na každém pracovišti, kde budou za dohled nad prováděním studie na pracovišti odpovědní PI (Steven Roose, MD na CU/NYSPI a James Murrough, MD na MSSM). jejich příslušné stránky. Dr. Jonathan Javitch je vědeckým vedoucím tohoto programu a je držitelem IND pro použití tianeptinu v této studii.

Vyšetřovatelé přijmou 75 účastníků se současnou unipolární MDD, bez klamů, mezi 21-50, kteří neuspěli alespoň ve dvou adekvátních léčebných studiích se standardním antidepresivem. Účastníci s pouze 1 předchozí adekvátní léčebnou studií mohou absolvovat druhou studii na CU/NYSPI, než budou pokračovat v protokolu hlavní studie. Pacienti obdrží 8týdenní léčebnou studii tianeptinu. Pacienti také podstoupí strukturální a úkolově orientované zobrazování magnetickou rezonancí (MRI), které bude prováděno pod vedením Dr. Stevena Roose na CU/NYSPI, aby byla zachována interní platnost souboru dat. Svolení k použití zařízení MRI pro tuto studii bylo uděleno ředitelem výzkumu MRI na Psychiatrickém institutu státu New York. Subjekty CU/NYSPI a MSSM budou transportovány na CU/NYSPI, aby dokončily procedury neurozobrazování, jak je popsáno níže. Účastníci budou podrobeni screeningu na MRI během jejich screeningové návštěvy a znovu na CU/NYSPI v den skenování. Subjektům budou položeny otázky týkající se screeningu MRI, aby se zajistilo, že jsou způsobilé ke skenování. Účastníkům budou také odebrány další zkumavky krve pro testování celého genomu člověka. Tento mikročip bude použit k identifikaci oblastí lidského genomu, které přispívají k náchylnosti k onemocnění a fenotypům. Pole lidského celého genomu Illumina bude použito k poskytnutí komplexního pohledu na genom, k detekci jednonukleotidových polymorfismů a dalších variací napříč genomem.

Hlavními cíli tohoto projektu je (1) zjistit, zda je tianeptin účinným antidepresivem u pacientů, kteří neuspěli ve dvou předchozích studiích, (2) definovat vztah mezi deficitem opioidní signalizace a odpovědí na léčbu tianeptinem a (3) vyvinout komplexní hodnotící baterii schopnou identifikovat endogenní opioidní signalizační deficity za účelem prozkoumání biologické heterogenity v populaci TRD.