Tianeptin für behandlungsresistente Depressionen

Major Depression (MDD) ist weltweit eine der Hauptursachen für Behinderungen bei Erwachsenen (~16 Millionen Patienten allein in den Vereinigten Staaten). Leider erreichen nur 35-40 % der Patienten nach einer Erstlinienbehandlung eine vollständige Remission, und die behandlungsresistente Depression (TRD), das Nichtansprechen auf 2 oder mehr Behandlungen, ist ein kritisches klinisches Problem. Wie bei MDD gibt es bei TRD eine mechanistische Heterogenität, und folglich besteht ein Bedarf, Behandlungen zu entwickeln, die auf biologisch unterschiedliche Untergruppen von Patienten abzielen. Signifikante Beweise deuten darauf hin, dass die Dysfunktion der endogenen Opioid-Signalwege ein wichtiges biologisches Defizit bei einigen MDD-Patienten darstellt. Die Forscher vermuten, dass eine Untergruppe von MDD-Patienten mit mangelhafter Opioidrezeptor-Signalgebung, die frühere Studien mit Antidepressiva nicht bestanden haben, besser auf pharmakologische Interventionen anspricht, die speziell auf diesen biologischen Mechanismus abzielen.

In dieser Anwendung schlagen die Forscher vor, den Mu-Opioid-Rezeptor (MOR) bei TRD-Patienten durch die Verwendung des Antidepressivums Tianeptin anzugreifen. Obwohl Tianeptin in den Vereinigten Staaten nicht erhältlich ist, ist es ein atypisches Antidepressivum, das seit den späten 1980er Jahren in Europa, Asien und Südamerika bei Millionen von Patienten klinisch eingesetzt wird. Bis vor kurzem war der molekulare Wirkmechanismus von Tianeptin unbekannt. Tianeptin ist eine andere Art von Antidepressiva als die derzeit in den Vereinigten Staaten zugelassenen, da es einen anderen Wirkmechanismus als andere Antidepressiva hat. Tianeptin ist ein Opioidantagonist; es bindet an den Mu-Opioidrezeptor. Gegenwärtig zugelassene Antidepressiva wirken auf andere Systeme des Gehirns, die hauptsächlich Serotonin, Noradrenalin und Dopamin beeinflussen. Die Arbeit in unseren Labors hat gezeigt, dass Tianeptin als selektiver Agonist von MOR wirkt, indem es analog zu Enkephalinen und Endorphinen, den endogenen Opioidpeptiden, Signale aussendet. Der Prüfarzt beantragte und erhielt eine IND für den Import und die Verwendung von Tianeptin für diese Studie.

Die Studie wird parallel an zwei Standorten durchgeführt: der Clinic for Aging, Anxiety and Mood Disorders (CAAM) an der Columbia University/New York State Psychiatric Institute (CU/NYSPI) und dem Mood and Anxiety Disorders Program an der Icahn School of Medicine am Berg Sinai (MSSM). Die folgenden Verfahren werden von den lokalen Institutional Review Boards (IRBs) an jedem Standort genehmigt, wobei die Standort-PIs (Steven Roose, MD bei CU/NYSPI und James Murrough, MD bei MSSM) für die Überwachung der Durchführung der Studie verantwortlich sind deren jeweilige Seite. Dr. Jonathan Javitch ist der wissenschaftliche Leiter dieses Programms und Inhaber des IND für die Verwendung von Tianeptin in dieser Studie.

Die Ermittler werden 75 Teilnehmer mit aktueller unipolarer MDD ohne Wahn zwischen 21 und 50 Jahren rekrutieren, die in mindestens zwei adäquaten Behandlungsversuchen mit einem Standard-Antidepressivum gescheitert sind. Teilnehmer mit nur 1 vorherigen adäquaten Behandlungsstudie können ihre zweite Studie bei CU/NYSPI erhalten, bevor sie mit dem Hauptstudienprotokoll fortfahren. Die Patienten erhalten eine 8-wöchige Behandlungsstudie mit Tianeptin. Die Patienten werden außerdem einer strukturellen und aufgabenbasierten Magnetresonanztomographie (MRT) unterzogen, die unter der Leitung von Dr. Steven Roose an der CU/NYSPI durchgeführt wird, um die interne Gültigkeit des Datensatzes aufrechtzuerhalten. Die Genehmigung zur Nutzung der MRT-Anlage für diese Studie wurde vom Direktor der MRI-Forschung am New York State Psychiatric Institute erteilt. CU/NYSPI- und MSSM-Probanden werden zu CU/NYSPI transportiert, um die nachfolgend beschriebenen Neuroimaging-Verfahren abzuschließen. Die Teilnehmer werden während ihres Screening-Besuchs und am Tag des Scans erneut bei CU/NYSPI auf MRT-Freigabe untersucht. Den Probanden werden MRT-Screening-Fragen gestellt, um sicherzustellen, dass sie zum Scannen geeignet sind. Den Teilnehmern werden außerdem zusätzliche Blutröhrchen für Tests des gesamten menschlichen Genoms entnommen. Dieser Mikroarray wird verwendet, um Regionen des menschlichen Genoms zu identifizieren, die zur Krankheitsanfälligkeit und Phänotypen beitragen. Das Human-Ganzgenom-Array von Illumina wird verwendet, um einen umfassenden Überblick über das Genom zu bieten und Einzelnukleotid-Polymorphismen und andere Variationen im gesamten Genom zu erkennen.

Die Hauptziele dieses Projekts sind (1) festzustellen, ob Tianeptin ein wirksames Antidepressivum bei Patienten ist, bei denen zwei frühere Studien fehlgeschlagen sind, (2) die Beziehung zwischen Opioid-Signalisierungsdefiziten und dem Ansprechen auf die Behandlung mit Tianeptin zu definieren und (3) zu entwickeln eine umfassende Bewertungsbatterie, die in der Lage ist, endogene Opioid-Signalisierungsdefizite zu identifizieren, um die biologische Heterogenität in der TRD-Population zu untersuchen.