Tianeptine voor behandelingsresistente depressie

Depressieve stoornis (MDD) is wereldwijd een belangrijke oorzaak van invaliditeit bij volwassenen (~ 16 miljoen patiënten alleen al in de Verenigde Staten). Helaas bereikt slechts 35-40% van de patiënten volledige remissie na eerstelijnsbehandeling en therapieresistente depressie (TRD), het niet reageren op 2 of meer behandelingen, is een kritiek klinisch probleem. Net als bij MDD is er een mechanistische heterogeniteit bij TRD en dientengevolge is er behoefte aan het ontwikkelen van behandelingen gericht op biologisch verschillende subgroepen van patiënten. Significant bewijs suggereert disfunctie van endogene opioïde signaalroutes als een belangrijk biologisch tekort bij sommige MDD-patiënten. Onderzoekers veronderstellen dat een subgroep van MDD-patiënten met een gebrekkige signalering van de opioïdreceptor die eerdere onderzoeken met antidepressiva hebben gefaald, beter zal reageren op farmacologische interventies die specifiek gericht zijn op dit biologische mechanisme.

In deze aanvraag stellen onderzoekers voor om zich te richten op de mu-opioïde receptor (MOR) bij TRD-patiënten door het antidepressivum tianeptine te gebruiken. Hoewel Tianeptine niet beschikbaar is in de Verenigde Staten, is het een atypisch antidepressivum dat sinds eind jaren tachtig klinisch wordt gebruikt in Europa, Azië en Zuid-Amerika bij miljoenen patiënten. Tot voor kort was het moleculaire werkingsmechanisme van tianeptine onbekend. Tianeptine is een ander type antidepressivum dan de antidepressiva die momenteel in de Verenigde Staten zijn goedgekeurd, omdat het een ander werkingsmechanisme heeft dan andere antidepressiva. Tianeptine is een opioïde-antagonist; het bindt aan de mu-opioïde receptor. Momenteel goedgekeurde antidepressiva werken op andere systemen van de hersenen die voornamelijk serotonine, noradrenaline en dopamine beïnvloeden. Werk in onze laboratoria heeft aangetoond dat tianeptine werkt als een selectieve agonist van MOR, signalering op een manier analoog aan enkefalines en endorfines, de endogene opioïde peptiden. De onderzoeker vroeg en kreeg een IND om tianeptine te importeren en te gebruiken voor dit onderzoek.

De studie zal parallel worden uitgevoerd op twee locaties: de Clinic for Aging, Anxiety and Mood Disorders (CAAM) aan Columbia University/New York State Psychiatric Institute (CU/NYSPI) en het Mood and Anxiety Disorders Program aan de Icahn School of Medicine. op de berg Sinaï (MSSM). De volgende procedures zullen worden goedgekeurd door de lokale Institutional Review Boards (IRB's) op elke locatie, waar de PI's van de locatie (Steven Roose, MD bij CU/NYSPI en James Murrough, MD bij MSSM) verantwoordelijk zullen zijn voor het toezicht op de uitvoering van het onderzoek op hun respectievelijke site. Dr. Jonathan Javitch is de wetenschappelijke leider van dit programma en houdt de IND voor het gebruik van tianeptine in deze studie.

Onderzoekers zullen 75 deelnemers rekruteren met huidige unipolaire MDD, niet-waanvoorstellingen, tussen 21-50, die ten minste 2 twee adequate behandelingsproeven met een standaard antidepressivum niet hebben doorstaan. Deelnemers met slechts 1 eerdere adequate behandelingsproef kunnen hun tweede proef krijgen bij CU/NYSPI voordat ze verder gaan met het hoofdonderzoeksprotocol. Patiënten krijgen een behandelingsproef van 8 weken met tianeptine. Patiënten ondergaan ook structurele en taakgebaseerde magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) die zal worden uitgevoerd onder leiding van Dr. Steven Roose op CU/NYSPI om de interne validiteit van de dataset te behouden. Er is goedkeuring verleend voor het gebruik van de MRI-faciliteit voor dit onderzoek door de directeur MRI-onderzoek van het New York State Psychiatric Institute. CU/NYSPI- en MSSM-proefpersonen worden naar CU/NYSPI vervoerd om neuroimaging-procedures te voltooien, zoals hieronder beschreven. Deelnemers worden gescreend op MRI-goedkeuring tijdens hun screeningbezoek en opnieuw op CU/NYSPI op de dag van de scan. Onderwerpen zullen MRI-screeningsvragen worden gesteld om ervoor te zorgen dat ze in aanmerking komen voor scannen. Deelnemers zullen ook extra buisjes bloed laten afnemen voor menselijke volledige genomische tests. Deze microarray zal worden gebruikt om gebieden van het menselijk genoom te identificeren die bijdragen aan ziektegevoeligheid en fenotypes. De menselijke hele genoom-array van Illumina zal worden gebruikt om een ​​uitgebreid beeld van het genoom te geven, polymorfismen van één nucleotide en andere variaties in het genoom te detecteren.

De belangrijkste doelen van dit project zijn (1) bepalen of tianeptine een effectief antidepressivum is bij patiënten bij wie twee eerdere onderzoeken niet zijn geslaagd, (2) het definiëren van de relatie tussen opioïde signaleringstekorten en respons op behandeling met tianeptine, en (3) het ontwikkelen een uitgebreide beoordelingsbatterij die in staat is om endogene opioïde signaleringstekorten te identificeren om biologische heterogeniteit in de TRD-populatie te onderzoeken.