Tianeptin för behandling av resistent depression

Major depressive disorder (MDD) är en ledande orsak till funktionshinder hos vuxna över hela världen (~16 miljoner patienter enbart i USA). Tyvärr uppnår endast 35-40 % av patienterna full remission efter förstahandsbehandling och behandlingsresistent depression (TRD), att inte svara på 2 eller fler behandlingar är ett kritiskt kliniskt problem. Liksom med MDD finns det mekanistisk heterogenitet i TRD och följaktligen finns det ett behov av att utveckla behandlingar riktade till biologiskt distinkta undergrupper av patienter. Betydande bevis tyder på dysfunktion hos endogena opioidsignalvägar som ett viktigt biologiskt underskott hos vissa MDD-patienter. Utredare antar att en undergrupp av MDD-patienter med bristfällig opioidreceptorsignalering som har misslyckats med tidigare försök med antidepressiva läkemedel bättre kommer att svara på farmakologiska interventioner som specifikt inriktar sig på denna biologiska mekanism.

I denna ansökan föreslår utredarna att rikta in sig på mu-opioidreceptorn (MOR) hos TRD-patienter genom att använda det antidepressiva medlet tianeptin. Även om det inte finns tillgängligt i USA, är Tianeptine ett atypiskt antidepressivt medel som har använts kliniskt i Europa, Asien och Sydamerika sedan slutet av 1980-talet hos miljontals patienter. Tills nyligen hade tianeptins molekylära verkningsmekanism varit okänd. Tianeptin är en annan typ av antidepressiva än de som för närvarande är godkända i USA genom att det har en annan verkningsmekanism än andra antidepressiva medel. Tianeptin är en opioidantagonist; det binder till mu-opioidreceptorn. För närvarande godkända antidepressiva läkemedel verkar på andra system i hjärnan som främst påverkar serotonin, noradrenalin och dopamin. Arbete i våra laboratorier har visat att tianeptin fungerar som en selektiv agonist av MOR, och signalerar på ett sätt analogt med enkefaliner och endorfiner, de endogena opioidpeptiderna. Utredaren ansökte om och fick en IND för att importera och använda tianeptin för denna studie.

Studien kommer att genomföras parallellt på två platser: Clinic for Aging, Anxiety and Mood Disorders (CAAM) vid Columbia University/New York State Psychiatric Institute (CU/NYSPI) och Mood and Anxiety Disorders Program vid Icahn School of Medicine vid berget Sinai (MSSM). Följande procedurer kommer att godkännas av de lokala institutionella granskningsnämnderna (IRB) på varje plats, där platsens PI:er (Steven Roose, MD vid CU/NYSPI och James Murrough, MD vid MSSM) kommer att ansvara för att övervaka genomförandet av studien på deras respektive webbplats. Dr. Jonathan Javitch är den vetenskapliga ledaren för detta program och innehar IND för användning av tianeptin i denna studie.

Utredarna kommer att rekrytera 75 deltagare med nuvarande unipolär MDD, icke-vanföreställning, mellan 21-50, som har misslyckats med minst 2 två adekvata behandlingsstudier med ett standard antidepressivt medel. Deltagare med endast 1 tidigare adekvat behandlingsprövning kan få sin andra prövning på CU/NYSPI innan de fortsätter till huvudstudieprotokollet. Patienterna kommer att få en 8-veckors behandlingsprövning av tianeptin. Patienterna kommer också att genomgå strukturell och uppgiftsbaserad magnetisk resonanstomografi (MRT) som kommer att utföras under Dr Steven Rooses ledning vid CU/NYSPI för att upprätthålla den interna giltigheten av datamängden. Godkännande har beviljats ​​för användning av MRI-anläggningen för denna studie av direktören för MRI Research vid New York State Psychiatric Institute. CU/NYSPI- och MSSM-personer kommer att transporteras till CU/NYSPI för att slutföra neuroavbildningsprocedurer enligt beskrivningen nedan. Deltagarna kommer att screenas för MRT-godkännande under sitt screeningbesök och igen på CU/NYSPI på dagen för skanningen. Försökspersoner kommer att ställas MRT-screeningsfrågor för att säkerställa att de är kvalificerade för skanning. Deltagarna kommer också att ha extra blodrör som tas för mänskliga helgenomiska tester. Denna mikroarray kommer att användas för att identifiera regioner i det mänskliga genomet som bidrar till sjukdomskänslighet och fenotyper. Illumina mänskliga helgenomarray kommer att användas för att ge en heltäckande bild av genomet, detektera enstaka nukleotidpolymorfismer och andra variationer över genomet.

Huvudmålen med detta projekt är (1) att avgöra om tianeptin är ett effektivt antidepressivt medel hos patienter som har misslyckats med två tidigare prövningar, (2) att definiera sambandet mellan opioidsignalsbrister och svar på tianeptinbehandling, och (3) att utveckla ett omfattande bedömningsbatteri som kan identifiera endogena opioidsignalsbrister för att utforska biologisk heterogenitet i TRD-populationen.