A Cabozantinib Plus Atezolizumab vizsgálata az endokrin rendszer fejlett és progresszív daganataiban. A CABATEN-tanulmány (CABATEN)

Bevételi kritériumok:

1. Férfi vagy női alanyok ≥ 18 évesek.
2. Hajlandóság a vizsgálatban való részvételre a vizsgálati Központi Etikai Bizottság (CEIm) által jóváhagyott tájékozott hozzájárulási űrlap (ICF) aláírásával.
3. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.
4. Mérhető betegség RECIST 1.1 szerint, a vizsgáló meghatározása szerint.

5. Szövettanilag igazolt betegségben szenvedő betegek (a helyi patológiai jelentés szerint), amelyek megfelelnek az alábbiak valamelyikének (a WHO 2010-es besorolása szerint):

   1. 1. kohorsz: A tüdő és a csecsemőmirigy jól differenciált neuroendokrin daganatai (WHO 1. és 2. fokozat, tipikus és atipikus karcinoidok) szomatosztatin analógokká, célzott szerekké, PRRT-vé és/vagy kemoterápiává való progresszió után.
   2. 2. kohorsz: Anaplasztikus pajzsmirigyrák első vonalban vagy kemoterápiára vagy vizsgálati gyógyszerekre való progresszió után. Az elsődleges daganat reszekálható vagy nem, de az aerodigesztív kompresszió vagy a vérzés kockázatát ki kell zárni.
   3. 3. kohorsz: Mellékvesekéreg karcinóma a kemoterápiára és/vagy mitotánra való progresszió után.
   4. 4. kohorsz: Pheochromocytoma és paraganglioma a peptidreceptor radionuklid terápiára (PRRT) való progresszió után, ha indokolt. Előzetes kemoterápia és biológiai terápia, például szomatosztatin analógok, megengedett.
   5. 5. kohorsz: Az emésztőrendszer jól differenciált neuroendokrin daganatai (WHO 1. és 2. fokozat) szomatosztatin analógokká, célzott szerekké, PRRT-vé és/vagy kemoterápiává történő progresszió után.
   6. 6. kohorsz: 3. fokozatú neuroendokrin neoplazma (WHO 3. fokozat, beleértve a neuroendokrin (NET) és neuroendokrin karcinómákat (NEC) G3) bármilyen eredetű, kivéve a kissejtes tüdőrákot, kemoterápiára vagy célzott szerekre/PRRT-re való progresszió után.
6. Bármely korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásból való felépülés ≤ 1. fokozatig, kivéve, ha a nemkívánatos események klinikailag nem szignifikánsak és/vagy a szupportív kezelés során stabilak.
7. A tabletták lenyelésének képessége.

8. Megfelelő normál szerv- és csontvelőműködés az alábbiak szerint:

   1. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl.
   2. Abszolút neutrofilszám (ANC) > 1500/mm.
   3. Thrombocytaszám ≥ 100 000 mm-enként.
   4. A szérum bilirubin ≤ a normál intézményi felső határának (ULN) 1,5-szöröse, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben a normálérték felső határának 2-szerese kell legyen. Ez nem vonatkozik a megerősített Gilbert-szindrómában szenvedő betegekre (perzisztens vagy visszatérő hiperbilirubinémia, amely túlnyomórészt nem konjugált hemolízis vagy májpatológia hiányában); azonban csak az orvossal folytatott konzultációt követően engedélyezettek.
   5. Aszpartát-transzamináz (AST) (SGOT)/alanin-aminotranszferáz (ALT) (SGPT) ≤ 2,5-szerese a normál intézményi felső határának, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben a normálérték felső határának 3-szorosának kell lennie.
   6. Mért kreatinin-clearance (CL) > 40 ml/perc vagy számított kreatinin-CL > 40 ml/perc a Cockcroft-Gault képlettel (Cockcroft és Gault 1976), vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel a kreatinin-clearance meghatározásához.
9. Fogamzóképes korú (nem műtétileg steril vagy legalább 2 éves menopauzás) női alanyoknak negatív vizelet terhességi tesztet kell adniuk a szűréskor, és orvosilag elfogadott kettős korlátos fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk (azaz spermiciddel ellátott óvszer + IUD vagy méhnyakvédő sapka). Ezenkívül bele kell egyezniük abba, hogy a vizsgálat időtartama alatt és a vizsgálatban való részvételt követően 4 hónapig továbbra is alkalmazzák ezt a kettős gát módszert.
10. A férfiaknak bele kell egyezniük abba, hogy tartózkodnak a női partnerrel való szexuális érintkezéstől, vagy beleegyezniük kell a kettős korlátos fogamzásgátlási módszer használatába (azaz spermiciddel ellátott óvszer, azon túlmenően, hogy női partnerük bizonyos fogamzásgátló módszereket, például méhen belüli eszközt (IUD) vagy méhnyakvédő sapkát alkalmaz ), a vizsgálat időtartamára és a vizsgálatban való részvételt követő 4 hónapig.
11. A betegek hajlandósága és képessége arra, hogy megfeleljenek a protokollnak a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést, valamint a tervezett vizitekre és vizsgálatokra való rendelkezésre állást, beleértve a nyomon követést is.

Kizárási kritériumok:

1. Előzetes kabozantinib-kezelés vagy bármilyen immunkontroll-gátló terápia (pl. CTLA4, PD-1 vagy PD-L1 célzó szer).
2. Bármilyen típusú kis molekulájú kináz-inhibitor (beleértve a vizsgálati kináz-inhibitort is) átvétele a szer 2 héten belül vagy 5 felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb. A betegeknek legalább 4 hétig ki kellett szedniük a mitotánt.
3. Bármilyen típusú rákellenes antitest (beleértve a vizsgálati antitestet is) vagy szisztémás kemoterápia kézhezvétele a kezelés megkezdése előtt 2 héten belül.
4. Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a kabozantinib és atezolizumab első adagja előtt 2 héten belül, kivéve az intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat vagy a szisztémás kortikoszteroidokat olyan fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladhatják meg a 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű kortikoszteroidot .
5. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun betegség az elmúlt 2 évben. Megjegyzés: Vitiligóban, Grave-kórban vagy pikkelysömörben szenvedő betegek, akik nem igényelnek szisztémás kezelést (az elmúlt 2 évben), nem zárhatók ki.
6. Aktív vagy korábban dokumentált gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség és fekélyes vastagbélgyulladás).
7. Allogén szervátültetés története.
8. Olyan alanyok, akiknél immunhiányt diagnosztizáltak, vagy akik szisztémás szteroid terápiában vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesülnek a próbakezelés első adagját megelőző 28 napon belül.
9. Csontáttét sugárkezelésének átvétele 2 héten belül, vagy bármilyen más sugárkezelés 4 héten belül a felvétel előtt. Azok az alanyok, akiknél a korábbi sugárkezelésből származó, klinikailag jelentős, folyamatban lévő szövődmények nem teljesen rendeződtek, nem alkalmasak (pl. besugárzásos nyelőcsőgyulladás vagy a zsigerek egyéb gyulladása).
10. Ismert agyi metasztázisok vagy koponya epidurális betegsége, kivéve, ha megfelelően kezelték sugárterápiával és/vagy műtéttel (beleértve a sugársebészeti beavatkozást is), és a felvétel előtt legalább 4 hétig stabil. Az alkalmas alanyoknak neurológiailag tünetmentesnek kell lenniük, és kortikoszteroid kezelés nélkül kell lenniük a vizsgálati kezelés idején.

11. Egyidejű véralvadásgátló kezelés orális antikoagulánsokkal (például warfarin, direkt trombin és Xa faktor gátlókkal) vagy vérlemezke-gátlókkal (pl. klopidogrél), kivéve a következő engedélyezett antikoagulánsokat:

    • Alacsony dózisú aszpirin szívvédelemre (a vonatkozó helyi irányelvek szerint) és alacsony dózisú, alacsony molekulatömegű heparinok (LMWH).
    • Véralvadásgátlás terápiás dózisú LMWH-val olyan alanyoknál, akiknek nincs ismert agyi áttétje, és akik stabil adag LMWH-t kaptak legalább 6 hétig a felvétel előtt, és akiknél nem jelentkeztek klinikailag jelentős vérzéses szövődmények az antikoagulációs kezelés vagy a daganat miatt.

12. Az alany kontrollálatlan, jelentős interkurrens vagy közelmúltbeli betegségben szenved, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

    a. Szív- és érrendszeri betegségek: i. 3. vagy 4. osztályú pangásos szívelégtelenség a New York Heart Association meghatározása szerint, instabil angina pectoris és súlyos szívritmuszavarok.

    ii. Kontrollálatlan hypertonia: tartós vérnyomás > 150 Hgmm szisztolés vagy > 100 Hgmm diasztolés az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére.

    iii. Stroke, beleértve a tranziens ischaemiás rohamot (TIA), szívinfarktus, egyéb ischaemiás esemény vagy thromboemboliás esemény, például mélyvénás trombózis (DVT) és tüdőembólia) a felvétel előtt 6 hónapon belül. Azok az alanyok, akiknél újabban diagnosztizáltak MVT-t, megengedettek, ha stabilak, tünetmentesek, és a vizsgálati kezelés előtt legalább 6 hétig LMWH-kezelésben részesültek.

    b. Emésztőrendszeri rendellenességek (pl. felszívódási zavar vagy gyomorkivezetési elzáródás), beleértve azokat, amelyek a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járnak: i. A gyomor-bél traktusba behatoló daganatok, aktív peptikus fekélybetegség, gyulladásos bélbetegség, colitis ulcerosa, divertikulitisz, epehólyag-gyulladás, tünetekkel járó cholangitis vagy vakbélgyulladás, akut hasnyálmirigy-gyulladás vagy a hasnyálmirigy- vagy epeutak akut elzáródása, vagy a gyomorkivezetés elzáródása. ii. Hasi sipoly, GI-perforáció, bélelzáródás vagy intraabdominalis tályog a felvételt megelőző 6 hónapon belül. Megjegyzés: a kezelés megkezdése előtt meg kell erősíteni az intraabdominalis tályog teljes gyógyulását.

    c. Klinikailag jelentős hematemesis vagy hemoptysis > 0,5 teáskanál (> 2,5 ml) vörösvérben, vagy más jelentős vérzés a kórtörténetben a kezelés előtti 3 hónapon belül.

    d. Kavitáló tüdőlézió(k) vagy ismert endobronchiális betegség manifesztációja. e. A fő tüdőerekbe behatoló elváltozások. f. Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, mint például: i. Szisztémás kezelést igénylő aktív fertőzés, humán immunhiány vírussal vagy szerzett immunhiányos szindrómával összefüggő betegség, vagy krónikus hepatitis B vagy C fertőzés.

    ii. Súlyos, nem gyógyuló seb/fekély/csonttörés. iii. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás (child-pugh B vagy C). iv. Hemodialízis vagy peritoneális dialízis szükségessége. v. Nem kontrollált diabetes mellitus. vi. A szilárd szervátültetés története.

13. Nagy műtét (pl. GI-műtét és agyi metasztázis eltávolítása vagy biopsziája) a felvétel előtt 8 héten belül. A nagyobb műtétek teljes sebgyógyulása a vizsgálati kezelés előtt 4 héttel, a kisebb műtétek (pl. egyszerű kimetszés, foghúzás) pedig legalább 10 nappal a vizsgálati kezelés előtt meg kell, hogy gyógyuljon. Azok az alanyok, akiknél a korábbi műtétből származó, klinikailag jelentős szövődmények jelentkeztek, nem vehetők igénybe.

14. A Fridericia képlettel számított korrigált QT-intervallum (QTcf) > 500 ms a vizsgálati kezelés előtti 28 napon belül.

    Megjegyzés: ha egyetlen EKG 500 ms-nál nagyobb abszolút értékű QTCf-t mutat, két további EKG-t kell végezni körülbelül 3 perces időközönként a kezdeti EKG után 30 percen belül, és ennek a 3 egymást követő qtcf-eredménynek az átlagát kell használni. a jogosultság megállapításához.

15. Terhes vagy szoptató nőstények.
16. A tabletták lenyelésének képtelensége.
17. Korábban azonosított allergia vagy túlérzékenység a vizsgálati kezelési készítmények összetevőivel szemben.
18. Más rosszindulatú daganatok diagnosztizálása a vizsgálati kezelés előtti 3 éven belül, kivéve a felszínes bőrrákokat vagy a gyógyultnak ítélt, szisztémás terápiával nem kezelt lokalizált, alacsony fokú daganatokat.