Cabozantinib Plus Atezolitsumab -tutkimus endokriinisen järjestelmän kehittyneissä ja progressiivisissa kasvaimissa. CABATEN-tutkimus (CABATEN)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Mies- tai naispuoliset koehenkilöt ≥ 18 vuotta vanhat.
2. Halukkuus osallistua tutkimukseen allekirjoittamalla kokeen eettisen keskuskomitean (CEIm) hyväksymä tietoinen suostumuslomake (ICF).
3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1.
4. Mitattavissa oleva sairaus per RECIST 1.1 tutkijan määrittämänä.

5. Potilaat, joilla on histopatologisesti vahvistettu sairaus (paikallisen patologian raportin mukaan), jotka täyttävät jonkin seuraavista (WHO 2010 -luokituksen mukaan):

   1. Kohortti 1: Hyvin erilaistuneet keuhkojen ja kateenkorvan neuroendokriiniset kasvaimet (WHO:n luokka 1 ja 2, tyypilliset ja epätyypilliset karsinoidit) etenemisen jälkeen somatostatiinianalogeiksi, kohdennetuiksi aineiksi, PRRT:ksi ja/tai kemoterapiaksi.
   2. Kohortti 2: Anaplastinen kilpirauhassyöpä ensilinjassa tai kemoterapiaan tai tutkimuslääkkeisiin etenemisen jälkeen. Primaarinen kasvain voidaan leikata tai ei, mutta aerodigestiivisen kompression tai verenvuodon riski on suljettava pois.
   3. Kohortti 3: Lisämunuaiskuoren syöpä kemoterapiaan ja/tai mitotaaniin etenemisen jälkeen.
   4. Kohortti 4: Feokromosytooma ja paragangliooma peptidireseptoriradionuklidihoitoon (PRRT) etenemisen jälkeen, jos tarpeen. Aikaisempi kemoterapia ja biologinen hoito, kuten somatostatiinianalogit, ovat sallittuja.
   5. Kohortti 5: Hyvin erilaistuneet ruuansulatusjärjestelmän neuroendokriiniset kasvaimet (WHO-luokat 1 ja 2) etenemisen jälkeen somatostatiinianalogeihin, kohdennetuihin aineisiin, PRRT:hen ja/tai kemoterapiaan.
   6. Kohortti 6: Asteen 3 neuroendokriiniset kasvaimet (WHO:n luokka 3, mukaan lukien neuroendokriiniset (NET) ja neuroendokriiniset karsinoomat (NEC) G3) mistä tahansa alkuperästä, lukuun ottamatta pienisoluista keuhkosyöpää, kemoterapiaan tai kohdennettuihin aineisiin/PRRT:hen etenemisen jälkeen.
6. Toipuminen aikaisempiin hoitoihin liittyvästä toksisuudesta ≤ asteeseen 1, elleivät haittatapahtumat ole kliinisesti merkityksettömiä ja/tai pysyviä tukihoidossa.
7. Kyky niellä tabletteja.

8. Riittävä normaali elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

   1. Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl.
   2. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1500/mm.
   3. Verihiutalemäärä ≥ 100 000 per mm.
   4. Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN), ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava ≤ 2 x ULN. Tämä ei koske potilaita, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä (pysyvä tai toistuva hyperbilirubinemia, joka on pääosin konjugoimaton hemolyysin tai maksapatologian puuttuessa); ne sallitaan kuitenkin vain lääkärin kanssa kuultuaan.
   5. Aspartaattitransaminaasi (AST) (SGOT)/alaniiniaminotransferaasi (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x normaalin yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava ≤ 3 x ULN.
   6. Mitattu kreatiniinipuhdistuma (CL) > 40 ml/min tai laskettu kreatiniinipuhdistuma > 40 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla (Cockcroft ja Gault 1976) tai 24 tunnin virtsankeräyksellä kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi.
9. Hedelmällisessä iässä olevien naishenkilöiden (ei kirurgisesti steriilien tai vähintään 2 vuotta postmenopausaalisten) on annettava negatiivinen virtsaraskaustesti seulonnassa ja käytettävä lääketieteellisesti hyväksyttyä kaksoisestemenetelmää (esim. siittiöiden torjunta-aineella varustettu kondomi + IUD tai kohdunkaulan korkit). Lisäksi heidän on suostuttava jatkamaan tämän kaksoisestemenetelmän käyttöä tutkimuksen ajan ja 4 kuukauden ajan tutkimukseen osallistumisen jälkeen.
10. Miesten tulee suostua pidättymään yhdynnästä naispuolisen kumppanin kanssa tai suostumaan käyttämään kaksoisesteehkäisymenetelmää (eli kondomia, jossa on spermisidiä, sen lisäksi, että heidän naiskumppaninsa käyttää joitain ehkäisymenetelmiä, kuten kohdunsisäistä välinettä (IUD) tai kohdunkaulan korkkia ) tutkimuksen ajaksi ja 4 kuukauden ajan tutkimukseen osallistumisen jälkeen.
11. Potilaiden halukkuus ja kyky noudattaa protokollaa tutkimuksen keston ajan, mukaan lukien hoidon aikana, sekä saatavuus suunniteltuihin vierailuihin ja tutkimuksiin, mukaan lukien seuranta.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi hoito kabosantinibillä tai millä tahansa immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjähoidolla (esim. CTLA4-, PD-1- tai PD-L1-kohdistusaine).
2. Minkä tahansa tyyppisen pienimolekyylisen kinaasi-inhibiittorin (mukaan lukien tutkittava kinaasi-inhibiittori) vastaanotto 2 viikon tai 5 aineen puoliintumisajan kuluessa sen mukaan, kumpi on pidempi. Potilaiden on pitänyt olla poissa mitotaanista vähintään 4 viikkoa.
3. Minkä tahansa tyyppisen syöpävasta-aineen (mukaan lukien tutkittava vasta-aine) tai systeemisen kemoterapian vastaanottaminen 2 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista.
4. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä kabosantinibin ja atetsolitsumabin annosta, lukuun ottamatta intranasaalisia ja inhaloitavia kortikosteroideja tai systeemisiä kortikosteroideja fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa kortikosteroidia .
5. Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuunisairaus viimeisen 2 vuoden aikana. Huomautus: Potilaita, joilla on vitiligo, Graven tauti tai psoriaasi, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa (viimeisten 2 vuoden aikana), ei suljeta pois.
6. Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti ja haavainen paksusuolitulehdus).
7. Allogeenisen elinsiirron historia.
8. Potilaat, joilla on diagnosoitu immuunipuutos tai jotka saavat systeemistä steroidihoitoa tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 28 päivän aikana ennen ensimmäistä koehoidon annosta.
9. Sädehoito luun etäpesäkkeisiin 2 viikon sisällä tai mikä tahansa muu sädehoito 4 viikon sisällä ennen sisällyttämistä. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta, jotka eivät ole täysin parantuneet, eivät ole kelvollisia (esim. säteilyesofagiitti tai muu sisäelinten tulehdus).
10. Tunnetut aivometastaasit tai kallon epiduraalinen sairaus, ellei niitä ole hoidettu riittävästi sädehoidolla ja/tai leikkauksella (mukaan lukien radiokirurgia) ja stabiili vähintään 4 viikkoa ennen sisällyttämistä. Tukikelpoisten koehenkilöiden on oltava neurologisesti oireettomia ja ilman kortikosteroidihoitoa tutkimushoidon aikana.

11. Samanaikainen antikoagulaatio oraalisten antikoagulanttien (esim. varfariinin, suoran trombiinin ja tekijän Xa estäjien) tai verihiutaleiden estäjien (esim. klopidogreeli) kanssa lukuun ottamatta seuraavia sallittuja antikoagulantteja:

    • Pieniannoksinen aspiriini sydämensuojaukseen (paikallisten sovellettavien ohjeiden mukaan) ja pieniannoksiset pienimolekyylipainoiset hepariinit (LMWH).
    • Antikoagulaatio terapeuttisilla LMWH-annoksilla koehenkilöillä, joilla ei tunneta aivoetastaasseja ja jotka ovat saaneet vakaata LMWH-annoksia vähintään 6 viikkoa ennen sisällyttämistä ja joilla ei ole ollut kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita antikoagulaatiohoidosta tai kasvaimesta.

12. Potilaalla on hallitsematon, merkittävä väliaikainen tai äskettäinen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

    a. Sydän- ja verisuonihäiriöt: i. Luokan 3 tai 4 sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin määrittelemällä tavalla, epästabiili angina pectoris ja vakavat sydämen rytmihäiriöt.

    ii. Hallitsematon hypertensio määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi > 150 mmhg systolinen tai > 100 mmhg diastolinen optimaalisesta verenpainehoidosta huolimatta.

    iii. Aivohalvaus, mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA), sydäninfarkti, muu iskeeminen tapahtuma tai tromboembolinen tapahtuma, kuten syvä laskimotukos (DVT) ja keuhkoembolia) 6 kuukauden sisällä ennen sisällyttämistä. Koehenkilöt, joilla on uudempi DVT-diagnoosi, ovat sallittuja, jos ne ovat stabiileja, oireettomia ja niitä on hoidettu LMWH:lla vähintään 6 viikkoa ennen tutkimushoitoa.

    b. Ruoansulatuskanavan häiriöt (esim. imeytymishäiriö tai mahalaukun ulostulotukos), mukaan lukien ne, joihin liittyy suuri perforaatioriski tai fisteliformulaatio: i. Ruoansulatuskanavaan tunkeutuvat kasvaimet, aktiivinen peptinen haavasairaus, tulehduksellinen suolistosairaus, haavainen paksusuolitulehdus, divertikuliitti, kolekystiitti, oireinen kolangiitti tai umpilisäkkeentulehdus, akuutti haimatulehdus tai akuutti haiman tai sappitiehyen tukos tai mahalaukun ulostulon tukos. ii. Vatsan fisteli, GI-perforaatio, suolen tukos tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen sisällyttämistä. Huomautus: vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on varmistettava ennen hoidon aloittamista.

    c. Kliinisesti merkittävä hematemesis tai hemoptysis > 0,5 tl (> 2,5 ml) punaista verta tai muu merkittävä verenvuoto historiassa 3 kuukauden aikana ennen hoitoa.

    d. Kavitoiva keuhkovaurio(t) tai tunnettu endobronkiaalinen sairaus. e. Vauriot, jotka tunkeutuvat suuriin keuhkojen verisuoniin. f. Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, kuten: i. Aktiivinen systeemistä hoitoa vaativa infektio, ihmisen immuunikatovirusinfektio tai hankinnaiseen immuunikatooireyhtymään liittyvä sairaus tai krooninen hepatiitti B tai C -infektio.

    ii. Vakava ei-parantuva haava/haava/luunmurtuma. iii. Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (child-pugh B tai C). iv. Hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin tarve. v. Hallitsematon diabetes mellitus. vi. Kiinteiden elinsiirtojen historia.

13. Suuri leikkaus (esim. GI-leikkaus ja aivometastaasin poisto tai biopsia) 8 viikon sisällä ennen sisällyttämistä. Suuren leikkauksen haavan täydellisen parantumisen on täytynyt tapahtua 4 viikkoa ennen tutkimushoitoa ja pienestä leikkauksesta (esim. yksinkertainen leikkaus, hampaan poisto) vähintään 10 päivää ennen tutkimushoitoa. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole kelvollisia.

14. Korjattu QT-aika laskettuna Friderician kaavalla (QTcf) > 500 ms 28 päivän sisällä ennen tutkimushoitoa.

    Huomautus: jos yksittäinen EKG osoittaa QTCf:n, jonka absoluuttinen arvo on > 500 ms, kaksi ylimääräistä EKG:ta noin 3 minuutin välein on suoritettava 30 minuutin sisällä ensimmäisen EKG:n jälkeen, ja näiden kolmen peräkkäisen qtcf:n tuloksen keskiarvoa käytetään. kelpoisuuden määrittämiseksi.

15. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
16. Kyvyttömyys niellä tabletteja.
17. Aiemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys tutkimushoitovalmisteiden komponenteille.
18. Toisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosi 3 vuoden sisällä ennen tutkimushoitoa, paitsi pinnalliset ihosyövät tai paikalliset, huonolaatuiset kasvaimet, jotka katsotaan parantuneiksi ja joita ei ole hoidettu systeemisellä hoidolla.