Studie mit Cabozantinib plus Atezolizumab bei fortgeschrittenen und progressiven Neubildungen des endokrinen Systems. Die CABATEN-Studie (CABATEN)

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Probanden ≥ 18 Jahre alt.
2. Bereitschaft zur Teilnahme an der Studie durch Unterzeichnung einer Einverständniserklärung (ICF), die von der zentralen Ethikkommission der Studie (CEIm) genehmigt wurde.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
4. Messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1, wie vom Prüfarzt festgestellt.

5. Patienten mit einer histopathologisch bestätigten Erkrankung (gemäß lokalem Pathologiebericht), die eine der folgenden Voraussetzungen erfüllt (gemäß WHO-Klassifikation 2010):

   1. Kohorte 1: Gut differenzierte neuroendokrine Tumoren der Lunge und des Thymus (WHO-Grad 1 und 2, typische und atypische Karzinoide) nach Progression zu Somatostatin-Analoga, zielgerichteten Wirkstoffen, PRRT und/oder Chemotherapie.
   2. Kohorte 2: Anaplastischer Schilddrüsenkrebs in Erstlinienbehandlung oder nach Progression zu Chemotherapie oder Prüfpräparaten. Der Primärtumor kann reseziert werden oder nicht, aber das Risiko einer aerodigestiven Kompression oder Blutung sollte ausgeschlossen werden.
   3. Kohorte 3: Nebennierenrindenkarzinom nach Progression auf Chemotherapie und/oder Mitotan.
   4. Kohorte 4: Phäochromozytom und Paragangliom nach Progression zur Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT), falls angezeigt. Vorherige Chemotherapie und biologische Therapie, wie z. B. Somatostatin-Analoga, sind erlaubt.
   5. Kohorte 5: Gut differenzierte neuroendokrine Tumoren des Verdauungssystems (WHO-Grad 1 und 2) nach Progression zu Somatostatinanaloga, zielgerichteten Wirkstoffen, PRRT und/oder Chemotherapie.
   6. Kohorte 6: Neuroendokrine Neoplasie Grad 3 (WHO-Grad 3, einschließlich neuroendokrine (NET) und neuroendokrine Karzinome (NEC) G3) jeglichen Ursprungs, ausgenommen kleinzelliger Lungenkrebs, nach Progression zu Chemotherapie oder zielgerichteten Wirkstoffen/PRRT.
6. Erholung von Toxizität im Zusammenhang mit früheren Behandlungen auf ≤ Grad 1, es sei denn, die unerwünschten Ereignisse (AEs) sind klinisch nicht signifikant und/oder bei unterstützender Therapie stabil.
7. Fähigkeit, Tabletten zu schlucken.

8. Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

   1. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl.
   2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1500 pro mm.
   3. Thrombozytenzahl ≥ 100.000 pro mm.
   4. Serumbilirubin ≤ 1,5-facher institutioneller oberer Grenzwert des Normalwertes (ULN), es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 2-facher ULN sein. Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie); sie sind jedoch nur in Absprache mit ihrem Arzt erlaubt.
   5. Aspartat-Transaminase (AST) (SGOT)/Alanin-Aminotransferase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5-facher institutioneller oberer Grenzwert des Normalwertes, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss er ≤ 3-fach ULN sein.
   6. Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min oder Berechnete Kreatinin-CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Sammelurin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance.
9. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (nicht chirurgisch steril oder mindestens 2 Jahre nach der Menopause) müssen beim Screening einen negativen Urin-Schwangerschaftstest vorlegen und eine medizinisch anerkannte doppelte Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden (d. h. Kondom mit Spermizid + IUP oder Gebärmutterhalskappen). Darüber hinaus müssen sie zustimmen, die Anwendung dieser Doppelbarrieremethode für die Dauer der Studie und für 4 Monate nach Teilnahme an der Studie fortzusetzen.
10. Männer sollten zustimmen, auf Geschlechtsverkehr mit einer Partnerin zu verzichten oder einer doppelten Barrieremethode zur Empfängnisverhütung zuzustimmen (d. h. Kondom mit Spermizid, zusätzlich dazu, dass ihre Partnerin einige Verhütungsmaßnahmen wie Intrauterinpessar (IUP) oder Gebärmutterhalskappen anwendet ), für die Dauer der Studie und für 4 Monate nach Teilnahme an der Studie.
11. Bereitschaft und Fähigkeit der Patienten, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung sowie Verfügbarkeit für geplante Besuche und Untersuchungen, einschließlich Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit Cabozantinib oder einer Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (z. B. CTLA4-, PD-1- oder PD-L1-Targeting-Agent).
2. Erhalt eines beliebigen niedermolekularen Kinase-Hemmers (einschließlich Kinase-Hemmer in der Erprobung) innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Mittels, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Die Patienten sollten seit mindestens 4 Wochen kein Mitotan mehr erhalten haben.
3. Erhalt jeglicher Art von Anti-Krebs-Antikörper (einschließlich Prüfantikörper) oder systemischer Chemotherapie innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung.
4. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von Cabozantinib und Atezolizumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder eines äquivalenten Kortikosteroids .
5. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre. Hinweis: Patienten mit Vitiligo, Morbus Basedow oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre), sind nicht ausgeschlossen.
6. Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn und Colitis ulcerosa).
7. Geschichte der allogenen Organtransplantation.
8. Patienten, bei denen eine Immunschwäche diagnostiziert wurde oder die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie erhalten.
9. Erhalt einer Strahlentherapie für Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen oder einer anderen Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme. Patienten mit klinisch relevanten anhaltenden Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie, die nicht vollständig abgeklungen sind, sind nicht förderfähig (z. B. Strahlenösophagitis oder andere Entzündungen der Eingeweide).
10. Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, sofern sie nicht angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation (einschließlich Radiochirurgie) behandelt wurden und mindestens 4 Wochen vor Einschluss stabil waren. Geeignete Probanden müssen zum Zeitpunkt der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein.

11. Gleichzeitige Antikoagulation mit oralen Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, direkte Thrombin- und Faktor-Xa-Inhibitoren) oder Thrombozyteninhibitoren (z. B. Clopidogrel), mit Ausnahme der folgenden zugelassenen Antikoagulanzien:

    • Niedrig dosiertes Aspirin zur Kardioprotektion (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) und niedrig dosiertes Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH).
    • Antikoagulation mit therapeutischen Dosen von LMWH bei Patienten ohne bekannte Hirnmetastasen und die vor der Aufnahme mindestens 6 Wochen lang eine stabile Dosis von LMWH erhalten haben und die keine klinisch signifikanten hämorrhagischen Komplikationen aufgrund des Antikoagulationsschemas oder des Tumors hatten.

12. Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

    a. Herz-Kreislauf-Erkrankungen: i. Stauungsinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 gemäß Definition der New York Heart Association, instabile Angina pectoris und schwere Herzrhythmusstörungen.

    ii. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck > 150 mm Hg systolisch oder > 100 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung.

    iii. Schlaganfall, einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Myokardinfarkt, anderer ischämischer Ereignisse oder thromboembolischer Ereignisse, z. B. tiefe Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor Aufnahme. Probanden mit einer neueren Diagnose einer TVT sind zugelassen, wenn sie stabil und asymptomatisch sind und mindestens 6 Wochen vor der Studienbehandlung mit LMWH behandelt wurden.

    b. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (z. B. Malabsorptionssyndrom oder Magenausgangsobstruktion), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko für eine Perforation oder Fistelbildung verbunden sind: i. In den Gastrointestinaltrakt eindringende Tumore, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen, Colitis ulcerosa, Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung, akute Pankreatitis oder akute Obstruktion des Pankreas- oder Gallengangs oder Obstruktion des Magenausgangs. ii. Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Einschluss. Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor Beginn der Behandlung bestätigt werden.

    c. Klinisch signifikantes Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (> 2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Anamnese innerhalb von 3 Monaten vor der Behandlung.

    d. Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endobronchialen Erkrankung. e. Läsionen, die in die großen Blutgefäße der Lunge eindringen. f. Andere klinisch signifikante Störungen wie: i. Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert, Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus oder mit dem erworbenen Immunschwächesyndrom zusammenhängende Krankheit oder chronische Hepatitis-B- oder -C-Infektion.

    ii. Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch. iii. Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C). iv. Notwendigkeit einer Hämodialyse oder Peritonealdialyse. v. Unkontrollierter Diabetes mellitus. vi. Geschichte der Transplantation solider Organe.

13. Größere Operation (z. B. GI-Operation und Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 8 Wochen vor Einschluss. Die vollständige Wundheilung nach einem größeren chirurgischen Eingriff muss 4 Wochen vor der Studienbehandlung und nach einem kleineren chirurgischen Eingriff (z. B. einfache Exzision, Zahnextraktion) mindestens 10 Tage vor der Studienbehandlung stattgefunden haben. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt.

14. Korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcf) > 500 ms innerhalb von 28 Tagen vor Studienbehandlung.

    Hinweis: Wenn ein einzelnes EKG ein QTCf mit einem absoluten Wert > 500 ms zeigt, müssen innerhalb von 30 min nach dem ersten EKG zwei weitere EKGs in Abständen von etwa 3 min durchgeführt werden, und der Durchschnitt dieser 3 aufeinanderfolgenden Ergebnisse für qtcf wird verwendet Eignung zu bestimmen.

15. Schwangere oder stillende Frauen.
16. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken.
17. Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen.
18. Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 3 Jahren vor der Studienbehandlung, mit Ausnahme von oberflächlichem Hautkrebs oder lokalisierten, niedriggradigen Tumoren, die als geheilt gelten und nicht mit einer systemischen Therapie behandelt werden.