Испытание кабозантиниба плюс атезолизумаб при запущенных и прогрессирующих новообразованиях эндокринной системы. Исследование CABATEN (CABATEN)

Критерии включения:

1. Субъекты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет.
2. Готовность к участию в исследовании путем подписания формы информированного согласия (ICF), одобренной Центральным этическим комитетом исследования (CEIm).
3. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
4. Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST 1.1, установленное исследователем.

5. Пациенты с гистопатологически подтвержденным заболеванием (согласно местному патологоанатомическому отчету), отвечающие одному из следующих (согласно классификации ВОЗ 2010 г.):

   1. Когорта 1: высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли легких и тимуса (класс 1 и 2 по ВОЗ, типичные и атипичные карциноиды) после прогрессирования лечения аналогами соматостатина, таргетными препаратами, PRRT и/или химиотерапией.
   2. Когорта 2: Анапластический рак щитовидной железы в первой линии или после прогрессирования химиотерапии или исследуемых препаратов. Первичная опухоль может быть удалена или нет, но следует исключить риск воздушно-пищеварительной компрессии или кровотечения.
   3. Когорта 3: адренокортикальная карцинома после перехода на химиотерапию и/или митотан.
   4. Когорта 4: феохромоцитома и параганглиома после перехода на радионуклидную терапию пептидных рецепторов (PRRT), если это показано. Допускается предшествующая химиотерапия и биологическая терапия, например, аналоги соматостатина.
   5. Когорта 5: высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли пищеварительной системы (класс 1 и 2 по ВОЗ) после перехода на аналоги соматостатина, таргетные препараты, PRRT и/или химиотерапию.
   6. Когорта 6: нейроэндокринное новообразование 3-й степени (3-я степень по ВОЗ, включая нейроэндокринную (НЭТ) и нейроэндокринную карциному (НЭК) G3) любого происхождения, за исключением мелкоклеточного рака легкого, после перехода на химиотерапию или таргетные агенты/PRRT.
6. Восстановление от токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, до степени ≤ 1, за исключением случаев, когда нежелательные явления (НЯ) являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
7. Возможность глотать таблетки.

8. Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

   1. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл.
   2. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1500 на ммкл.
   3. Количество тромбоцитов ≥ 100 000 на мм.
   4. Билирубин в сыворотке ≤ 1,5-кратного превышения установленной верхней границы нормы (ВГН), если нет метастазов в печени, и в этом случае он должен быть ≤ 2-кратным ВГН. Это не относится к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная, при отсутствии гемолиза или патологии печени); однако они будут разрешены только после консультации со своим врачом.
   5. Аспартаттрансаминаза (АСТ) (SGOT)/аланинаминотрансфераза (ALT) (SGPT) ≤ 2,5x установленного верхнего предела нормы, если нет метастазов в печень, и в этом случае он должен быть ≤ 3x ULN.
   6. Измеренный клиренс креатинина (КК) > 40 мл/мин или расчетный клиренс креатинина > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или путем сбора суточной мочи для определения клиренса креатинина.
9. Субъекты женского пола детородного возраста (не хирургически стерильные или в постменопаузе не менее 2 лет) должны предоставить отрицательный результат анализа мочи на беременность при скрининге и использовать принятый с медицинской точки зрения метод двойного барьера контрацепции (например, презерватив со спермицидом + ВМС или цервикальные колпачки). Кроме того, они должны дать согласие на дальнейшее использование этого метода двойного барьера на время исследования и в течение 4 месяцев после участия в исследовании.
10. Мужчины должны согласиться воздерживаться от полового акта с партнершей-женщиной или согласиться использовать метод двойного барьера контрацепции (т.е. презерватив со спермицидом, в дополнение к тому, чтобы их партнерша использовала некоторые меры контрацепции, такие как внутриматочная спираль (ВМС) или цервикальные колпачки). ), на время исследования и в течение 4 месяцев после участия в исследовании.
11. Готовность и способность пациентов соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, а также доступность для плановых посещений и обследований, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

1. Предшествующее лечение кабозантинибом или любым ингибитором иммунных контрольных точек (например, агентом, нацеленным на CTLA4, PD-1 или PD-L1).
2. Прием низкомолекулярных ингибиторов киназы любого типа (включая исследуемый ингибитор киназы) в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения агента, в зависимости от того, что дольше. Пациенты должны были отказаться от митотана в течение как минимум 4 недель.
3. Получение любого типа противоопухолевых антител (включая исследуемые антитела) или системная химиотерапия в течение 2 недель до начала лечения.
4. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 2 недель до первой дозы кабозантиниба и атезолизумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/сутки преднизолона или эквивалентного кортикостероида. .
5. Активное или ранее документированное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет. Примечание. Субъекты с витилиго, болезнью Грейвса или псориазом, не требующие системного лечения (в течение последних 2 лет), не исключаются.
6. Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона и язвенный колит).
7. История аллогенной трансплантации органов.
8. Субъекты с диагнозом иммунодефицита или получающие системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 28 дней до первой дозы пробного лечения.
9. Получение лучевой терапии метастазов в кости в течение 2 недель или любой другой лучевой терапии в течение 4 недель до включения. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей лучевой терапии, которые не полностью разрешились, не подходят (например, лучевой эзофагит или другое воспаление внутренних органов).
10. Известные метастазы в головной мозг или краниальное эпидуральное заболевание, за исключением случаев адекватного лечения лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством (включая радиохирургию) и стабильного состояния в течение как минимум 4 недель до включения. Приемлемые субъекты должны быть неврологически бессимптомными и не получать лечения кортикостероидами во время исследуемого лечения.

11. Сопутствующая антикоагулянтная терапия пероральными антикоагулянтами (например, варфарином, прямыми ингибиторами тромбина и фактора Ха) или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелем), за исключением следующих разрешенных антикоагулянтов:

    • Низкие дозы аспирина для кардиозащиты (согласно применимым местным рекомендациям) и низкие дозы низкомолекулярных гепаринов (НМГ).
    • Антикоагулянтная терапия терапевтическими дозами НМГ у субъектов без известных метастазов в головной мозг, получающих стабильную дозу НМГ в течение не менее 6 недель до включения и не имевших клинически значимых геморрагических осложнений, связанных с режимом антикоагулянтной терапии или опухолью.

12. Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

    а. Сердечно-сосудистые расстройства: I. Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия и серьезные сердечные аритмии.

    II. Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое артериальное давление > 150 мм рт. ст. систолическое или > 100 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение.

    III. Инсульт, включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА), инфаркт миокарда, другое ишемическое событие или тромбоэмболическое событие, например, тромбоз глубоких вен (ТГВ) и легочную эмболию) в течение 6 месяцев до включения. Субъекты с более поздним диагнозом ТГВ допускаются, если они стабильны, бессимптомны и получают НМГ в течение как минимум 6 недель до начала исследуемого лечения.

    б. Желудочно-кишечные расстройства (например, синдром мальабсорбции или выходная обструкция желудка), в том числе связанные с высоким риском образования перфорации или свища: i. Опухоли, прорастающие в желудочно-кишечный тракт, активная пептическая язва, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит или острая обструкция панкреатического или желчного протоков или выходная обструкция желудка. II. Брюшной свищ, перфорация ЖКТ, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до включения. Примечание: полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до начала лечения.

    в. Клинически значимая кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (> 2,5 мл) красной крови или другие значительные кровотечения в анамнезе в течение 3 месяцев до лечения.

    д. Кавитационное поражение легких или известные проявления эндобронхиального заболевания. е. Поражения, проникающие в крупные легочные кровеносные сосуды. ф. Другие клинически значимые расстройства, такие как: i. Активная инфекция, требующая системного лечения, инфекция вирусом иммунодефицита человека или болезнь, связанная с синдромом приобретенного иммунодефицита, или хроническая инфекция гепатита В или С.

    II. Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости. III. Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (по шкале Чайлд-Пью B или C). IV. Потребность в гемодиализе или перитонеальном диализе. v. Неконтролируемый сахарный диабет. ви. История трансплантации паренхиматозных органов.

13. Крупная хирургия (например, операция на желудочно-кишечном тракте и удаление или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 8 недель до включения. Полное заживление ран после серьезной операции должно произойти за 4 недели до начала исследуемого лечения, а после незначительной операции (например, простого иссечения, удаления зуба) — не менее чем за 10 дней до начала исследуемого лечения. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.

14. Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcf) > 500 мс в течение 28 дней до исследуемого лечения.

    Примечание: если одна ЭКГ показывает QTCf с абсолютным значением > 500 мс, две дополнительные ЭКГ с интервалом примерно 3 минуты должны быть выполнены в течение 30 минут после исходной ЭКГ, и будет использоваться среднее из этих 3 последовательных результатов для qtcf. для определения приемлемости.

15. Беременные или кормящие самки.
16. Невозможность проглотить таблетки.
17. Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лекарственных форм.
18. Диагноз другого злокачественного новообразования в течение 3 лет до начала исследуемого лечения, за исключением поверхностного рака кожи или локализованных опухолей низкой степени злокачественности, считающихся вылеченными и не подвергавшихся системной терапии.