Prova di Cabozantinib più Atezolizumab nelle neoplasie avanzate e progressive del sistema endocrino. Lo Studio CABATEN (CABATEN)

Criterio di inclusione:

1. Soggetti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni.
2. Disponibilità a partecipare allo studio firmando il modulo di consenso informato (ICF) approvato dal Comitato Etico Centrale della sperimentazione (CEIm).
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
4. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1 come determinato dallo sperimentatore.

5. Pazienti con una malattia confermata istopatologicamente (come da rapporto di patologia locale), che soddisfano uno dei seguenti criteri (secondo la classificazione OMS 2010):

   1. Coorte 1: tumori neuroendocrini ben differenziati del polmone e del timo (grado 1 e 2 dell'OMS, carcinoidi tipici e atipici) dopo progressione verso analoghi della somatostatina, agenti mirati, PRRT e/o chemioterapia.
   2. Coorte 2: carcinoma tiroideo anaplastico in prima linea o dopo progressione a chemioterapia o farmaci sperimentali. Il tumore primario può essere resecato o meno, ma deve essere escluso il rischio di compressione aerodigestiva o sanguinamento.
   3. Coorte 3: carcinoma surrenalico dopo progressione a chemioterapia e/o mitotano.
   4. Coorte 4: feocromocitoma e paraganglioma dopo la progressione alla terapia con radionuclidi del recettore peptidico (PRRT) se indicata. Sono consentite precedenti chemioterapie e terapie biologiche, come gli analoghi della somatostatina.
   5. Coorte 5: tumori neuroendocrini ben differenziati dell'apparato digerente (grado 1 e 2 dell'OMS) dopo progressione verso analoghi della somatostatina, agenti mirati, PRRT e/o chemioterapia.
   6. Coorte 6: neoplasia neuroendocrina di grado 3 (grado 3 dell'OMS, inclusi i carcinomi neuroendocrini (NET) e neuroendocrini (NEC) G3) di qualsiasi origine, escluso il carcinoma polmonare a piccole cellule, dopo progressione a chemioterapia o agenti mirati/PRRT.
6. Recupero dalla tossicità correlata a qualsiasi trattamento precedente a ≤ Grado 1, a meno che gli eventi avversi (AE) non siano clinicamente non significativi e/o stabili con la terapia di supporto.
7. Capacità di deglutire compresse.

8. Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito:

   1. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL.
   2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1500 per mm.
   3. Conta piastrinica ≥ 100.000 per mm.
   4. Bilirubina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN) a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 2X ULN. Ciò non si applica ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica); tuttavia, saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico.
   5. Aspartato transaminasi (AST) (SGOT)/alanina aminotransferasi (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 volte il limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 3 volte l'ULN.
   6. Clearance della creatinina misurata (CL) > 40 ml/min o CL creatinina calcolata > 40 ml/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina.
9. Le donne in età fertile (non sterili chirurgicamente o in postmenopausa da almeno 2 anni) devono fornire un test di gravidanza sulle urine negativo allo Screening e utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera accettato dal punto di vista medico (ad esempio preservativo con spermicida + IUD o cappucci cervicali). Inoltre, devono accettare di continuare a utilizzare questo metodo a doppia barriera per la durata dello studio e per 4 mesi dopo la partecipazione allo studio.
10. I maschi devono accettare di astenersi da rapporti sessuali con una partner femminile o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera (ad esempio preservativo con spermicida, oltre a far utilizzare alla propria partner alcune misure contraccettive come dispositivo intrauterino (IUD) o cappucci cervicali ), per la durata dello studio e per 4 mesi dopo la partecipazione allo studio.
11. Volontà e capacità dei pazienti di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, nonché disponibilità per visite ed esami programmati, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con cabozantinib o qualsiasi terapia con inibitori del checkpoint immunitario (ad es. Agente mirato a CTLA4, PD-1 o PD-L1).
2. Ricezione di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole (incluso l'inibitore della chinasi sperimentale) entro 2 settimane o 5 emivite dell'agente, a seconda di quale sia il più lungo. I pazienti avrebbero dovuto essere fuori dal mitotano per almeno 4 settimane.
3. Ricezione di qualsiasi tipo di anticorpo antitumorale (incluso l'anticorpo sperimentale) o chemioterapia sistemica entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento.
4. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori nelle 2 settimane precedenti la prima dose di cabozantinib e atezolizumab, ad eccezione dei corticosteroidi intranasali e per via inalatoria o dei corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente .
5. - Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni. Nota: non sono esclusi i soggetti con vitiligine, morbo di Grave o psoriasi che non richiedono trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni).
6. Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. Morbo di Crohn e colite ulcerosa).
7. Storia del trapianto d'organo allogenico.
8. - Soggetti con diagnosi di immunodeficienza o che stanno ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
9. Ricezione di radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane o qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane prima dell'inclusione. I soggetti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia che non si sono completamente risolte non sono ammissibili (ad esempio, esofagite da radiazioni o altra infiammazione dei visceri).
10. Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (inclusa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima dell'inclusione. I soggetti eleggibili devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento del trattamento in studio.

11. Anticoagulanti concomitanti con anticoagulanti orali (ad es. warfarin, inibitori diretti della trombina e del fattore Xa) o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel), ad eccezione dei seguenti anticoagulanti consentiti:

    • Aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) ed eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio.
    • Anticoagulazione con dosi terapeutiche di LMWH in soggetti senza metastasi cerebrali note e che assumono una dose stabile di LMWH per almeno 6 settimane prima dell'inclusione e che non hanno avuto complicanze emorragiche clinicamente significative dal regime anticoagulante o dal tumore.

12. Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

    un. Patologie cardiovascolari: I. Insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 come definita dalla New York Heart Association, angina pectoris instabile e gravi aritmie cardiache.

    ii. Ipertensione incontrollata definita come pressione sanguigna sostenuta > 150 mm hg sistolica o > 100 mm hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale.

    iii. Ictus, incluso attacco ischemico transitorio (TIA), infarto del miocardio, altro evento ischemico o evento tromboembolico, ad esempio trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare) entro 6 mesi prima dell'inclusione. I soggetti con una diagnosi più recente di TVP sono ammessi se stabili, asintomatici e trattati con LMWH per almeno 6 settimane prima del trattamento in studio.

    b. Disturbi gastrointestinali (ad es. sindrome da malassorbimento o ostruzione dello sbocco gastrico) compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formulazione di fistole: i. Tumori che invadono il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale, colite ulcerosa, diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta o ostruzione acuta del dotto pancreatico o biliare o ostruzione dello sbocco gastrico. ii. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima dell'inclusione. Nota: la guarigione completa di un ascesso intraddominale deve essere confermata prima dell'inizio del trattamento.

    c. Ematemesi clinicamente significativa o emottisi > 0,5 cucchiaini (> 2,5 ml) di sangue rosso o anamnesi di altri sanguinamenti significativi nei 3 mesi precedenti il ​​trattamento.

    d. Lesione(i) polmonare(i) cavitante(i) o manifestazione nota di malattia endobronchiale. e. Lesioni che invadono i principali vasi sanguigni polmonari. f. Altri disturbi clinicamente significativi come: i. Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico, infezione da virus dell'immunodeficienza umana o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita o infezione da epatite cronica B o C.

    ii. Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce. iii. Compromissione epatica da moderata a grave (child-pugh B o C). iv. Necessità di emodialisi o dialisi peritoneale. v. Diabete mellito non controllato. VI. Storia del trapianto di organi solidi.

13. Chirurgia maggiore (ad es. Chirurgia gastrointestinale e rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 8 settimane prima dell'inclusione. La completa guarigione della ferita da un intervento chirurgico maggiore deve essersi verificata 4 settimane prima del trattamento in studio e da un intervento chirurgico minore (ad es. semplice escissione, estrazione del dente) almeno 10 giorni prima del trattamento in studio. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili.

14. Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcf) > 500 ms entro 28 giorni prima del trattamento in studio.

    Nota: se un singolo ECG mostra un QTCf con un valore assoluto > 500 ms, devono essere eseguiti due ulteriori ECG a intervalli di circa 3 min entro 30 min dopo l'ECG iniziale e verrà utilizzata la media di questi 3 risultati consecutivi per qtcf per determinare l'idoneità.

15. Donne in gravidanza o in allattamento.
16. Incapacità di deglutire le compresse.
17. Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio.
18. - Diagnosi di un altro tumore maligno entro 3 anni prima del trattamento in studio, ad eccezione dei tumori cutanei superficiali o dei tumori localizzati di basso grado ritenuti curati e non trattati con terapia sistemica.