Proef van Cabozantinib plus Atezolizumab bij geavanceerde en progressieve neoplasmata van het endocriene systeem. De CABATEN-studie (CABATEN)

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen ≥ 18 jaar oud.
2. Bereidheid om deel te nemen aan het onderzoek door ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) dat is goedgekeurd door de Centrale Ethische Commissie van het onderzoek (CEIm).
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.
4. Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 zoals bepaald door de onderzoeker.

5. Patiënten met een histopathologisch bevestigde ziekte (volgens lokaal pathologierapport), die voldoen aan een van de volgende punten (volgens WHO 2010-classificatie):

   1. Cohort 1: goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren van de long en thymus (WHO-graad 1 en 2, typische en atypische carcinoïden) na progressie naar somatostatine-analogen, doelgerichte middelen, PRRT en/of chemotherapie.
   2. Cohort 2: Anaplastische schildklierkanker in de eerste lijn of na progressie naar chemotherapie of geneesmiddelen in onderzoek. De primaire tumor kan al dan niet worden verwijderd, maar het risico van aerodigestieve compressie of bloeding moet worden uitgesloten.
   3. Cohort 3: Bijnierschorscarcinoom na progressie naar chemotherapie en/of mitotaan.
   4. Cohort 4: feochromocytoom en paraganglioom na progressie naar peptidereceptor-radionuclidetherapie (PRRT), indien geïndiceerd. Voorafgaande chemotherapie en biologische therapie, zoals somatostatine-analogen, zijn toegestaan.
   5. Cohort 5: goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren van het spijsverteringsstelsel (WHO-graad 1 en 2) na progressie naar somatostatine-analogen, doelgerichte middelen, PRRT en/of chemotherapie.
   6. Cohort 6: Graad 3 neuro-endocrien neoplasma (WHO-graad 3, inclusief neuro-endocriene (NET) en neuro-endocriene carcinomen (NEC) G3) van welke oorsprong dan ook, met uitzondering van kleincellige longkanker, na progressie naar chemotherapie of gerichte middelen/PRRT.
6. Herstel van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen tot ≤ Graad 1, tenzij de bijwerkingen (AE's) klinisch niet-significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie.
7. Mogelijkheid om tabletten door te slikken.

8. Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

   1. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl.
   2. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1500 per mm.
   3. Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000 per mm3.
   4. Serumbilirubine ≤ 1,5x institutionele bovengrens van normaal (ULN) tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 2x ULN moet zijn. Dit is niet van toepassing op patiënten met het syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is bij afwezigheid van hemolyse of hepatische pathologie); ze worden echter alleen toegelaten in overleg met hun arts.
   5. Aspartaattransaminase (AST) (SGOT)/Alanineaminotransferase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5x de institutionele bovengrens van normaal tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 3x ULN moet zijn.
   6. Gemeten creatinineklaring (CL) > 40 ml/min of berekende creatinine CL > 40 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor de bepaling van de creatinineklaring.
9. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden (niet chirurgisch steriel of ten minste 2 jaar postmenopauzaal) moeten bij de screening een negatieve urine-zwangerschapstest overleggen en een medisch aanvaarde dubbele barrièremethode voor anticonceptie gebruiken (d.w.z. condoom met zaaddodend middel + spiraaltje of pessarium). Bovendien moeten ze akkoord gaan met het gebruik van deze dubbele barrièremethode voor de duur van het onderzoek en gedurende 4 maanden na deelname aan het onderzoek.
10. Mannen moeten ermee instemmen zich te onthouden van geslachtsgemeenschap met een vrouwelijke partner of ermee instemmen een anticonceptiemethode met dubbele barrière te gebruiken (d.w.z. condoom met zaaddodend middel, naast het feit dat hun vrouwelijke partner enkele anticonceptiemaatregelen gebruikt, zoals een intra-uterien apparaat (IUD) of cervicale kapjes. ), voor de duur van het onderzoek en gedurende 4 maanden na deelname aan het onderzoek.
11. Bereidheid en vermogen van patiënten om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling, evenals beschikbaarheid voor geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling met cabozantinib of een therapie met een immuuncontrolepuntremmer (bijv. CTLA4, PD-1 of PD-L1-targeting-agent).
2. Ontvangst van elk type kleinmoleculaire kinaseremmer (inclusief experimentele kinaseremmer) binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden van het middel, welke van de twee het langst is. Patiënten moeten gedurende ten minste 4 weken zonder mitotaan zijn geweest.
3. Ontvangst van elk type antilichaam tegen kanker (inclusief onderzoeksantilichaam) of systemische chemotherapie binnen 2 weken voor aanvang van de behandeling.
4. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 2 weken vóór de eerste dosis cabozantinib en atezolizumab, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison, of een equivalent corticosteroïd .
5. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekte in de afgelopen 2 jaar. Opmerking: Proefpersonen met vitiligo, de ziekte van Grave of psoriasis die geen systemische behandeling nodig hadden (in de afgelopen 2 jaar) worden niet uitgesloten.
6. Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmziekte (bijv. de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa).
7. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
8. Proefpersonen met een diagnose van immunodeficiëntie of die systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie krijgen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.
9. Bestraling bij botmetastasen binnen 2 weken of andere bestraling binnen 4 weken voor opname. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere bestralingstherapie die niet volledig zijn verdwenen, komen niet in aanmerking (bijv. stralingsoesofagitis of andere ontsteking van de ingewanden).
10. Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 4 weken vóór opname. In aanmerking komende proefpersonen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en geen behandeling met corticosteroïden ondergaan op het moment van de studiebehandeling.

11. Gelijktijdige anticoagulantia met orale anticoagulantia (bijv. warfarine, directe trombine en factor Xa-remmers) of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel), met uitzondering van de volgende toegestane anticoagulantia:

    • Laaggedoseerde aspirine voor cardioprotectie (volgens lokaal geldende richtlijnen) en laaggedoseerde laagmoleculaire heparines (LMWH).
    • Antistolling met therapeutische doses LMWH bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen en die een stabiele dosis LMWH gebruiken gedurende ten minste 6 weken vóór opname en die geen klinisch significante hemorragische complicaties hebben gehad door het antistollingsregime of de tumor.

12. De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

    a. Cardiovasculaire aandoeningen: i. Klasse 3 of 4 congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de New York Heart Association, onstabiele angina pectoris en ernstige hartritmestoornissen.

    ii. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk > 150 mm hg systolisch of > 100 mm hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling.

    iii. Beroerte, inclusief voorbijgaande ischemische aanval (TIA), myocardinfarct, andere ischemische gebeurtenis of trombo-embolische gebeurtenis, bijv. diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie) binnen 6 maanden vóór opname. Proefpersonen met een recentere diagnose van DVT zijn toegestaan ​​indien stabiel, asymptomatisch en behandeld met LMWH gedurende ten minste 6 weken vóór de studiebehandeling.

    b. Maagdarmstelselaandoeningen (bijv. malabsorptiesyndroom of obstructie van de maaguitgang), waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming: i. Tumoren die het maagdarmkanaal binnendringen, actieve maagzweerziekte, inflammatoire darmziekte, colitis ulcerosa, diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis of acute obstructie van de alvleesklier of galwegen, of obstructie van de maaguitgang. ii. Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór opname. Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd voordat de behandeling wordt gestart.

    c. Klinisch significante hematemese of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (> 2,5 ml) rood bloed of voorgeschiedenis van andere significante bloedingen binnen 3 maanden vóór de behandeling.

    d. Caviterende longlaesie(s) of bekende manifestatie van endobronchiale ziekte. e. Laesies die grote longbloedvaten binnendringen. f. Andere klinisch significante aandoeningen zoals: i. Actieve infectie die systemische behandeling vereist, infectie met het humaan immunodeficiëntievirus of aan het verworven immunodeficiëntiesyndroom gerelateerde ziekte, of chronische hepatitis B- of C-infectie.

    ii. Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk. iii. Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (child-pugh B of C). iv. Vereiste voor hemodialyse of peritoneale dialyse. v. Ongecontroleerde diabetes mellitus. vi. Geschiedenis van solide orgaantransplantatie.

13. Grote operatie (bijv. GI-operatie en verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 8 weken voor opname. Volledige wondgenezing van een grote operatie moet 4 weken voor de studiebehandeling hebben plaatsgevonden en van een kleine operatie (bijv. eenvoudige excisie, tandextractie) minstens 10 dagen voor de studiebehandeling. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking.

14. Gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcf) > 500 ms binnen 28 dagen vóór de onderzoeksbehandeling.

    Opmerking: als een enkel ECG een QTCf vertoont met een absolute waarde > 500 ms, moeten twee extra ECG's met intervallen van ongeveer 3 minuten worden uitgevoerd binnen 30 minuten na het eerste ECG en wordt het gemiddelde van deze 3 opeenvolgende resultaten voor qtcf gebruikt geschiktheid te bepalen.

15. Zwangere of zogende vrouwtjes.
16. Onvermogen om tabletten door te slikken.
17. Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformuleringen.
18. Diagnose van een andere maligniteit binnen 3 jaar vóór de studiebehandeling, behalve voor oppervlakkige huidkankers of gelokaliseerde, laaggradige tumoren die als genezen worden beschouwd en niet worden behandeld met systemische therapie.