Ensaio de Cabozantinib Plus Atezolizumab em Neoplasias Avançadas e Progressivas do Sistema Endócrino. O Estudo CABATEN (CABATEN)

Critério de inclusão:

1. Indivíduos do sexo masculino ou feminino ≥ 18 anos.
2. Disposição em participar do estudo mediante assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) aprovado pelo Comitê Central de Ética do estudo (CEIm).
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
4. Doença mensurável por RECIST 1.1 conforme determinado pelo investigador.

5. Pacientes com doença confirmada histopatologicamente (conforme relatório de patologia local), atendendo a um dos seguintes critérios (de acordo com a classificação da OMS de 2010):

   1. Coorte 1: Tumores neuroendócrinos bem diferenciados do pulmão e timo (graus 1 e 2 da OMS, carcinoides típicos e atípicos) após progressão para análogos da somatostatina, agentes direcionados, PRRT e/ou quimioterapia.
   2. Coorte 2: Câncer de tireoide anaplásico em primeira linha ou após progressão para quimioterapia ou medicamentos em investigação. O tumor primário pode ser ressecado ou não, mas o risco de compressão aerodigestiva ou sangramento deve ser descartado.
   3. Coorte 3: Carcinoma adrenocortical após progressão para quimioterapia e/ou mitotano.
   4. Coorte 4: Feocromocitoma e paraganglioma após progressão para terapia com radionuclídeo receptor de peptídeo (PRRT), se indicado. Quimioterapia prévia e terapia biológica, como análogos da somatostatina, são permitidas.
   5. Coorte 5: Tumores neuroendócrinos bem diferenciados do sistema digestivo (graus 1 e 2 da OMS) após progressão para análogos da somatostatina, agentes direcionados, PRRT e/ou quimioterapia.
   6. Coorte 6: Neoplasia neuroendócrina de grau 3 (grau 3 da OMS, incluindo carcinomas neuroendócrino (NET) e neuroendócrino (NEC) G3) de qualquer origem, excluindo câncer de pulmão de pequenas células, após progressão para quimioterapia ou agentes direcionados/PRRT.
6. Recuperação da toxicidade relacionada a quaisquer tratamentos anteriores para ≤ Grau 1, a menos que os eventos adversos (EAs) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte.
7. Capacidade de engolir comprimidos.

8. Função normal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo:

   1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.
   2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1500 por mm.
   3. Contagem de plaquetas ≥ 100.000 por mm.
   4. Bilirrubina sérica ≤ 1,5x limite superior normal institucional (LSN), a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 2X LSN. Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática); no entanto, eles serão permitidos apenas em consulta com seu médico.
   5. Aspartato Transaminase (AST) (SGOT)/Alanina aminotransferase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 3x LSN.
   6. Depuração de creatinina medida (CL) > 40 mL/min ou CL de creatinina calculada > 40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina.
9. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar (não cirurgicamente estéreis ou com pelo menos 2 anos de pós-menopausa) devem fornecer um teste de gravidez de urina negativo na triagem e usar um método contraceptivo de dupla barreira clinicamente aceito (ou seja, preservativo com espermicida + DIU ou capuz cervical). Além disso, eles devem concordar em continuar a usar este método de dupla barreira durante o estudo e por 4 meses após a participação no estudo.
10. Os homens devem concordar em se abster de relações sexuais com uma parceira ou concordar em usar um método contraceptivo de dupla barreira (ou seja, preservativo com espermicida, além de fazer com que sua parceira use algumas medidas contraceptivas, como dispositivo intra-uterino (DIU) ou capuz cervical ), durante a duração do estudo e por 4 meses após a participação no estudo.
11. Vontade e capacidade dos pacientes em cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento, bem como disponibilidade para consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com cabozantinib ou qualquer terapia inibidora do checkpoint imunológico (por exemplo, agente de direcionamento CTLA4, PD-1 ou PD-L1).
2. Recebimento de qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena (incluindo inibidor de quinase experimental) dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas do agente, o que for mais longo. Os pacientes deveriam estar sem mitotano por pelo menos 4 semanas.
3. Recebimento de qualquer tipo de anticorpo anticancerígeno (incluindo anticorpo em investigação) ou quimioterapia sistêmica dentro de 2 semanas antes do início do tratamento.
4. Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 2 semanas antes da primeira dose de cabozantinibe e atezolizumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não ultrapassem 10 mg/dia de prednisona, ou corticosteroide equivalente .
5. Doença autoimune documentada ativa ou prévia nos últimos 2 anos. Nota: Indivíduos com vitiligo, doença de Graves ou psoríase que não requerem tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos) não são excluídos.
6. Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerativa).
7. História do transplante alogênico de órgãos.
8. Indivíduos com diagnóstico de imunodeficiência ou recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora 28 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
9. Recebimento de radioterapia para metástase óssea dentro de 2 semanas ou qualquer outra radioterapia dentro de 4 semanas antes da inclusão. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior que não foram completamente resolvidas não são elegíveis (por exemplo, esofagite por radiação ou outra inflamação das vísceras).
10. Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da inclusão. Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento do tratamento do estudo.

11. Anticoagulação concomitante com anticoagulantes orais (por exemplo, varfarina, trombina direta e inibidores do fator Xa) ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel), exceto para os seguintes anticoagulantes permitidos:

    • Aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose.
    • Anticoagulação com doses terapêuticas de LMWH em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas e que estão em uma dose estável de LMWH por pelo menos 6 semanas antes da inclusão e que não tiveram complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou do tumor.

12. O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

    uma. Distúrbios cardiovasculares: i. Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4, conforme definido pela New York Heart Association, angina pectoris instável e arritmias cardíacas graves.

    ii. Hipertensão não controlada definida como pressão arterial sustentada > 150 mm hg sistólica ou > 100 mm hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal.

    iii. AVC, incluindo ataque isquêmico transitório (AIT), infarto do miocárdio, outro evento isquêmico ou evento tromboembólico, por exemplo, trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da inclusão. Indivíduos com um diagnóstico mais recente de TVP são permitidos se estáveis, assintomáticos e tratados com HBPM por pelo menos 6 semanas antes do tratamento do estudo.

    b. Distúrbios gastrointestinais (por exemplo, síndrome de má absorção ou obstrução da saída gástrica), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formulação de fístula: i. Tumores que invadem o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa, diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda ou obstrução aguda do ducto pancreático ou biliar ou obstrução da saída gástrica. ii. Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal até 6 meses antes da inclusão. Nota: a cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes do início do tratamento.

    c. Hematêmese clinicamente significativa ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (> 2,5 ml) de sangue vermelho ou história de outro sangramento significativo dentro de 3 meses antes do tratamento.

    d. Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endobrônquica conhecida. e. Lesões que invadem grandes vasos sanguíneos pulmonares. f. Outros distúrbios clinicamente significativos, tais como: i. Infecção ativa que requer tratamento sistêmico, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida, ou infecção crônica por hepatite B ou C.

    ii. Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza. iii. Insuficiência hepática moderada a grave (child-pugh B ou C). 4. Necessidade de hemodiálise ou diálise peritoneal. v. Diabetes mellitus não controlado. vi. História do transplante de órgãos sólidos.

13. Cirurgia de grande porte (por exemplo, cirurgia GI e remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 8 semanas antes da inclusão. A cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia deve ter ocorrido 4 semanas antes do tratamento do estudo e de uma pequena cirurgia (por exemplo, excisão simples, extração dentária) pelo menos 10 dias antes do tratamento do estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes decorrentes de cirurgias anteriores não são elegíveis.

14. Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcf) > 500 ms dentro de 28 dias antes do tratamento do estudo.

    Nota: se um único ECG mostrar um QTCf com valor absoluto > 500 ms, dois ECGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 min devem ser realizados dentro de 30 min após o ECG inicial, e a média desses 3 resultados consecutivos para qtcf será usada para determinar a elegibilidade.

15. Fêmeas grávidas ou lactantes.
16. Incapacidade de engolir comprimidos.
17. Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes das formulações de tratamento do estudo.
18. Diagnóstico de outra malignidade dentro de 3 anos antes do tratamento do estudo, exceto para cânceres de pele superficiais ou tumores localizados de baixo grau considerados curados e não tratados com terapia sistêmica.