Essai de cabozantinib plus atezolizumab dans les néoplasmes avancés et progressifs du système endocrinien. L'étude CABATEN (CABATEN)

Critère d'intégration:

1. Sujets masculins ou féminins ≥ 18 ans.
2. Volonté de participer à l'étude en signant le formulaire de consentement éclairé (ICF) approuvé par le Comité central d'éthique (CEIm) de l'essai.
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
4. Maladie mesurable selon RECIST 1.1 telle que déterminée par l'investigateur.

5. Patients atteints d'une maladie confirmée par histopathologie (selon le rapport de pathologie local), répondant à l'un des critères suivants (selon la classification de l'OMS 2010) :

   1. Cohorte 1 : Tumeurs neuroendocrines bien différenciées du poumon et du thymus (grades OMS 1 et 2, carcinoïdes typiques et atypiques) après progression vers des analogues de la somatostatine, des agents ciblés, PRRT et/ou une chimiothérapie.
   2. Cohorte 2 : Cancer anaplasique de la thyroïde en première intention ou après progression vers une chimiothérapie ou des médicaments expérimentaux. La tumeur primaire peut être réséquée ou non, mais le risque de compression aérodigestive ou de saignement doit être exclu.
   3. Cohorte 3 : Carcinome corticosurrénalien après progression vers chimiothérapie et/ou mitotane.
   4. Cohorte 4 : Phéochromocytome et paragangliome après passage à la radiothérapie par récepteur peptidique (PRRT) si indiqué. Une chimiothérapie et une thérapie biologique antérieures, telles que les analogues de la somatostatine, sont autorisées.
   5. Cohorte 5 : Tumeurs neuroendocrines bien différenciées du système digestif (grades 1 et 2 de l'OMS) après progression vers les analogues de la somatostatine, les agents ciblés, la PRRT et/ou la chimiothérapie.
   6. Cohorte 6 : Tumeur neuroendocrine de grade 3 (grade 3 de l'OMS, y compris les carcinomes neuroendocriniens (NET) et neuroendocrines (NEC) G3) de toute origine, à l'exclusion du cancer du poumon à petites cellules, après progression vers une chimiothérapie ou des agents ciblés/PRRT.
6. Récupération d'une toxicité liée à tout traitement antérieur jusqu'à un grade ≤ 1, à moins que les événements indésirables (EI) ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables avec un traitement de soutien.
7. Capacité à avaler des comprimés.

8. Fonction normale adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

   1. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL.
   2. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500 par mm.
   3. Numération plaquettaire ≥ 100 000 par mm.
   4. Bilirubine sérique ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 2 X LSN. Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints d'un syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente à prédominance non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique) ; cependant, ils ne seront autorisés qu'en consultation avec leur médecin.
   5. Aspartate Transaminase (AST) (SGOT)/Alanine aminotransférase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5x la limite supérieure institutionnelle de la normale à moins que des métastases hépatiques ne soient présentes, auquel cas elle doit être ≤ 3x LSN.
   6. Clairance de la créatinine (CL) mesurée > 40 mL/min ou CL de la créatinine calculée > 40 mL/min par la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par la collecte d'urine de 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine.
9. Les sujets féminins en âge de procréer (non chirurgicalement stériles ou au moins 2 ans après la ménopause) doivent fournir un test de grossesse urinaire négatif lors du dépistage et utiliser une méthode de contraception à double barrière médicalement acceptée (c'est-à-dire préservatif avec spermicide + stérilet ou capes cervicales). De plus, ils doivent accepter de poursuivre l'utilisation de cette méthode à double barrière pendant toute la durée de l'étude et pendant 4 mois après la participation à l'étude.
10. Les hommes doivent accepter de s'abstenir de rapports sexuels avec une partenaire féminine ou accepter d'utiliser une méthode de contraception à double barrière (c. ), pendant la durée de l'étude et pendant 4 mois après la participation à l'étude.
11. Volonté et capacité des patients à se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement, ainsi que la disponibilité pour les visites et examens programmés, y compris le suivi.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur par cabozantinib ou tout traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire (par exemple, agent de ciblage CTLA4, PD-1 ou PD-L1).
2. Réception de tout type d'inhibiteur de kinase à petite molécule (y compris l'inhibiteur de kinase expérimental) dans les 2 semaines ou 5 demi-vies de l'agent, selon la plus longue. Les patients doivent être sans mitotane depuis au moins 4 semaines.
3. Réception de tout type d'anticorps anticancéreux (y compris les anticorps expérimentaux) ou de chimiothérapie systémique dans les 2 semaines précédant le début du traitement.
4. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 2 semaines précédant la première dose de cabozantinib et d'atezolizumab, à l'exception des corticostéroïdes intranasaux et inhalés ou des corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticostéroïde équivalent .
5. Maladie auto-immune active ou antérieure documentée au cours des 2 dernières années. Remarque : les sujets atteints de vitiligo, de maladie de Grave ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années) ne sont pas exclus.
6. Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieure documentée (par exemple, la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse).
7. Antécédents d'allogreffe d'organe.
8. - Sujets ayant un diagnostic d'immunodéficience ou recevant une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 28 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
9. Réception d'une radiothérapie pour métastases osseuses dans les 2 semaines ou de toute autre radiothérapie dans les 4 semaines précédant l'inclusion. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure qui ne se sont pas complètement résolues ne sont pas éligibles (par exemple, une œsophagite radique ou une autre inflammation des viscères).
10. Métastases cérébrales connues ou épidurale crânienne sauf traitement adéquat par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stable pendant au moins 4 semaines avant l'inclusion. Les sujets éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans corticothérapie au moment du traitement à l'étude.

11. Anticoagulation concomitante avec des anticoagulants oraux (p. ex. warfarine, inhibiteurs directs de la thrombine et du facteur Xa) ou des inhibiteurs plaquettaires (p. ex. clopidogrel), à l'exception des anticoagulants autorisés suivants :

    • Aspirine à faible dose pour la cardioprotection (selon les directives locales applicables) et héparines de bas poids moléculaire à faible dose (HBPM).
    • Anticoagulation à doses thérapeutiques d'HBPM chez les sujets sans métastases cérébrales connues et sous dose stable d'HBPM depuis au moins 6 semaines avant l'inclusion et qui n'ont pas eu de complications hémorragiques cliniquement significatives du régime d'anticoagulation ou de la tumeur.

12. Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

    une. Troubles cardiovasculaires : i. Insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 telle que définie par la New York Heart Association, angine de poitrine instable et arythmies cardiaques graves.

    ii. Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle soutenue > 150 mm hg systolique ou > 100 mm hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal.

    iii. Accident vasculaire cérébral, y compris accident ischémique transitoire (AIT), infarctus du myocarde, autre événement ischémique ou événement thromboembolique, par exemple thrombose veineuse profonde (TVP) et embolie pulmonaire) dans les 6 mois précédant l'inclusion. Les sujets avec un diagnostic plus récent de TVP sont autorisés s'ils sont stables, asymptomatiques et traités par HBPM pendant au moins 6 semaines avant le traitement de l'étude.

    b. Troubles gastro-intestinaux (par exemple, syndrome de malabsorption ou obstruction de l'évacuation gastrique), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule : i. Tumeurs envahissant le tractus gastro-intestinal, ulcère peptique actif, maladie intestinale inflammatoire, colite ulcéreuse, diverticulite, cholécystite, cholangite ou appendicite symptomatique, pancréatite aiguë ou obstruction aiguë des voies pancréatiques ou biliaires, ou obstruction de la sortie gastrique. ii. Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant l'inclusion. Remarque : la guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant le début du traitement.

    c. Hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative de > 0,5 cuillère à café (> 2,5 ml) de sang rouge ou antécédent d'autres saignements importants dans les 3 mois précédant le traitement.

    ré. Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou manifestation connue d'une maladie endobronchique. e. Lésions envahissant les principaux vaisseaux sanguins pulmonaires. F. Autres troubles cliniquement significatifs tels que : i. Infection active nécessitant un traitement systémique, infection par le virus de l'immunodéficience humaine ou maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise, ou infection chronique par l'hépatite B ou C.

    ii. Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas. iii. Insuffisance hépatique modérée à sévère (child-pugh B ou C). iv. Nécessité d'une hémodialyse ou d'une dialyse péritonéale. v. Diabète sucré non contrôlé. vi. Histoire de la transplantation d'organe solide.

13. Chirurgie majeure (par exemple, chirurgie gastro-intestinale et ablation ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 8 semaines précédant l'inclusion. La cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure doit avoir eu lieu 4 semaines avant le traitement de l'étude et lors d'une intervention chirurgicale mineure (par exemple, excision simple, extraction dentaire) au moins 10 jours avant le traitement de l'étude. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une intervention chirurgicale antérieure ne sont pas éligibles.

14. Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcf) > 500 ms dans les 28 jours précédant le traitement de l'étude.

    Remarque : si un seul ECG montre un QTCf avec une valeur absolue > 500 ms, deux ECG supplémentaires à des intervalles d'environ 3 min doivent être effectués dans les 30 min après l'ECG initial, et la moyenne de ces 3 résultats consécutifs pour qtcf sera utilisée pour déterminer l'éligibilité.

15. Femelles gestantes ou allaitantes.
16. Incapacité à avaler des comprimés.
17. Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux composants des formulations de traitement à l'étude.
18. Diagnostic d'une autre tumeur maligne dans les 3 ans précédant le traitement de l'étude, à l'exception des cancers cutanés superficiels ou des tumeurs localisées de bas grade considérées comme guéries et non traitées par thérapie systémique.