Utprøving av Cabozantinib Plus Atezolizumab i avanserte og progressive neoplasmer i det endokrine systemet. CABATEN-studien (CABATEN)

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner ≥ 18 år.
2. Vilje til å delta i studien ved å signere informert samtykkeskjema (ICF) godkjent av prøvens sentrale etiske komité (CEIm).
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
4. Målbar sykdom per RECIST 1.1 som bestemt av etterforskeren.

5. Pasienter med en histopatologisk bekreftet sykdom (i henhold til lokal patologirapport), som oppfyller ett av følgende (i henhold til WHO 2010 klassifisering):

   1. Kohort 1: Godt differensierte nevroendokrine svulster i lunge og thymus (WHO grad 1 og 2, typiske og atypiske karsinoider) etter progresjon til somatostatinanaloger, målrettede midler, PRRT og/eller kjemoterapi.
   2. Kohort 2: Anaplastisk skjoldbruskkjertelkreft i førstelinje eller etter progresjon til kjemoterapi eller undersøkelsesmedisiner. Primær svulst kan resekeres eller ikke, men risiko for aerodigestive kompresjon eller blødning bør utelukkes.
   3. Kohort 3: Binyrebarkkarsinom etter progresjon til kjemoterapi og/eller mitotan.
   4. Kohort 4: Feokromocytom og paragangliom etter progresjon til peptidreseptor radionuklidterapi (PRRT) hvis indisert. Tidligere kjemoterapi og biologisk terapi, slik som somatostatinanaloger, er tillatt.
   5. Kohort 5: Godt differensierte nevroendokrine svulster i fordøyelsessystemet (WHO grad 1 og 2) etter progresjon til somatostatinanaloger, målrettede midler, PRRT og/eller kjemoterapi.
   6. Kohort 6: Grad 3 nevroendokrin neoplasma (WHO grad 3, inkludert nevroendokrine (NET) og nevroendokrine karsinomer (NEC) G3) av enhver opprinnelse, unntatt småcellet lungekreft, etter progresjon til kjemoterapi eller målrettede midler/PRRT.
6. Gjenoppretting fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger til ≤ grad 1, med mindre bivirkningene (AE) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttebehandling.
7. Evne til å svelge tabletter.

8. Tilstrekkelig normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

   1. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL.
   2. Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1500 per mm.
   3. Blodplateantall ≥ 100 000 per mm.
   4. Serumbilirubin ≤ 1,5x institusjonell øvre normalgrense (ULN) med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤ 2X ULN. Dette vil ikke gjelde pasienter med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi); de vil imidlertid bare tillates i samråd med legen sin.
   5. Aspartattransaminase (AST) (SGOT)/Alaninaminotransferase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤ 3x ULN.
   6. Målt kreatininclearance (CL) > 40 ml/min eller beregnet kreatinin CL > 40 ml/min ved Cockcroft-Gault formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance.
9. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder (ikke kirurgisk sterile eller minst 2 år postmenopausale) må gi en negativ uringraviditetstest ved screening, og bruke en medisinsk akseptert dobbelbarriere prevensjonsmetode (dvs. kondom med sæddrepende middel + spiral eller cervical caps). I tillegg må de godta å fortsette bruken av denne doble barrieremetoden så lenge studien varer og i 4 måneder etter deltagelse i studien.
10. Menn bør gå med på å avstå fra seksuell omgang med en kvinnelig partner eller gå med på å bruke en dobbel barriere prevensjonsmetode (dvs. kondom med sæddrepende middel, i tillegg til å la sin kvinnelige partner bruke noen prevensjonstiltak som intrauterin enhet (IUD) eller cervikal caps ), i løpet av studien og i 4 måneder etter deltagelse i studien.
11. Pasienters vilje og evne til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling, samt tilgjengelighet for planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med cabozantinib eller en hvilken som helst immunkontrollpunkthemmerbehandling (f.eks. CTLA4, PD-1 eller PD-L1 målrettingsmiddel).
2. Mottak av alle typer småmolekylære kinasehemmere (inkludert undersøkelseskinasehemmere) innen 2 uker eller 5 halveringstider av middelet, avhengig av hva som er lengst. Pasienter bør ha vært ute av mitotane i minst 4 uker.
3. Mottak av alle typer antikreftantistoffer (inkludert undersøkelsesantistoff) eller systemisk kjemoterapi innen 2 uker før behandlingsstart.
4. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 2 uker før den første dosen av cabozantinib og atezolizumab, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke skal overstige 10 mg/dag med prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid .
5. Aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom i løpet av de siste 2 årene. Merk: Personer med vitiligo, Graves sykdom eller psoriasis som ikke trenger systemisk behandling (innen de siste 2 årene) er ikke ekskludert.
6. Aktiv eller tidligere dokumentert inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom og ulcerøs kolitt).
7. Historie om allogen organtransplantasjon.
8. Personer som har en diagnose av immunsvikt eller får systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 28 dager før den første dosen av prøvebehandlingen.
9. Mottak av strålebehandling for benmetastaser innen 2 uker eller annen strålebehandling innen 4 uker før inkludering. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling som ikke er fullstendig løst, er ikke kvalifisert (f.eks. stråleøsofagitt eller annen betennelse i innvollene).
10. Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre de er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert strålekirurgi) og stabil i minst 4 uker før inkludering. Kvalifiserte forsøkspersoner må være nevrologisk asymptomatiske og uten kortikosteroidbehandling på tidspunktet for studiebehandlingen.

11. Samtidig antikoagulasjon med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombin- og faktor Xa-hemmere) eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel), bortsett fra følgende tillatte antikoagulantia:

    • Lavdose aspirin for kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) og lavdose lavmolekylære hepariner (LMWH).
    • Antikoagulasjon med terapeutiske doser av LMWH hos personer uten kjente hjernemetastaser og som er på en stabil dose av LMWH i minst 6 uker før inklusjon og som ikke har hatt noen klinisk signifikante blødningskomplikasjoner fra antikoagulasjonsregimet eller svulsten.

12. Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

    en. Kardiovaskulære lidelser: i. Klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvikt som definert av New York Heart Association, ustabil angina pectoris og alvorlige hjertearytmier.

    ii. Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk > 150 mm hg systolisk eller > 100 mm hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling.

    iii. Hjerneslag, inkludert forbigående iskemisk angrep (TIA), hjerteinfarkt, annen iskemisk hendelse eller tromboembolisk hendelse, f.eks. dyp venetrombose (DVT) og lungeemboli) innen 6 måneder før inkludering. Personer med en nyere diagnose DVT er tillatt dersom de er stabile, asymptomatiske og behandlet med LMWH i minst 6 uker før studiebehandling.

    b. Gastrointestinale lidelser (f.eks. malabsorpsjonssyndrom eller obstruksjon av gastrisk utløp) inkludert de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fistelformulering: i. Svulster som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom, ulcerøs kolitt, divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt eller akutt obstruksjon av bukspyttkjertelen eller gallegangen, eller obstruksjon av gastrisk utløp. ii. Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før inkludering. Merk: fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før behandlingen starter.

    c. Klinisk signifikant hematemese eller hemoptyse av > 0,5 teskje (> 2,5 ml) rødt blod eller historie med annen betydelig blødning innen 3 måneder før behandling.

    d. Kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endobronkial sykdom. e. Lesjoner som invaderer store lungeblodkar. f. Andre klinisk signifikante lidelser som: i. Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling, infeksjon med humant immunsviktvirus eller ervervet immunsviktsyndrom-relatert sykdom, eller kronisk hepatitt B- eller C-infeksjon.

    ii. Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd. iii. Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (child-pugh B eller C). iv. Krav til hemodialyse eller peritonealdialyse. v. Ukontrollert diabetes mellitus. vi. Historie om solid organtransplantasjon.

13. Større kirurgi (f.eks. GI-operasjon og fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 8 uker før inkludering. Fullstendig sårtilheling fra større operasjon må ha skjedd 4 uker før studiebehandling og fra mindre operasjon (f.eks. enkel eksisjon, tannekstraksjon) minst 10 dager før studiebehandling. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert.

14. Korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcf) > 500 ms innen 28 dager før studiebehandling.

    Merk: hvis et enkelt EKG viser en QTCf med en absolutt verdi > 500 ms, må to ekstra EKG med intervaller på ca. 3 minutter utføres innen 30 minutter etter det første EKG, og gjennomsnittet av disse 3 påfølgende resultatene for qtcf vil bli brukt for å avgjøre kvalifisering.

15. Drektige eller ammende kvinner.
16. Manglende evne til å svelge tabletter.
17. Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiebehandlingsformuleringene.
18. Diagnostisering av en annen malignitet innen 3 år før studiebehandling, bortsett fra overfladisk hudkreft, eller lokaliserte, lavgradige svulster som anses helbredet og ikke behandlet med systemisk terapi.