Badanie Cabozantinib Plus Atezolizumab w zaawansowanych i postępujących nowotworach układu hormonalnego. Badanie CABATEN (CABATEN)

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥ 18 lat.
2. Chęć udziału w badaniu poprzez podpisanie formularza świadomej zgody (ICF) zatwierdzonego przez Centralną Komisję Etyki badania (CEIm).
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
4. Mierzalna choroba zgodnie z RECIST 1.1, określona przez badacza.

5. Pacjenci z chorobą potwierdzoną histopatologicznie (zgodnie z raportem histopatologicznym), spełniający jedno z poniższych kryteriów (według klasyfikacji WHO 2010):

   1. Kohorta 1: Dobrze zróżnicowane guzy neuroendokrynne płuc i grasicy (stopień 1 i 2 wg WHO, rakowiaki typowe i atypowe) po progresji do analogów somatostatyny, leków celowanych, PRRT i/lub chemioterapii.
   2. Kohorta 2: Rak anaplastyczny tarczycy w pierwszej linii lub po progresji do chemioterapii lub leków eksperymentalnych. Guz pierwotny można wyciąć lub nie, ale należy wykluczyć ryzyko kompresji dróg oddechowych lub krwawienia.
   3. Kohorta 3: Rak kory nadnerczy po progresji do chemioterapii i/lub mitotanu.
   4. Kohorta 4: Guz chromochłonny i przyzwojak po progresji do terapii radionuklidami receptora peptydowego (PRRT), jeśli jest to wskazane. Dozwolona jest wcześniejsza chemioterapia i terapia biologiczna, taka jak analogi somatostatyny.
   5. Kohorta 5: Dobrze zróżnicowane guzy neuroendokrynne układu pokarmowego (stopień 1 i 2 wg WHO) po progresji do analogów somatostatyny, leków celowanych, PRRT i/lub chemioterapii.
   6. Kohorta 6: Nowotwór neuroendokrynny stopnia 3 (stopień 3 wg WHO, w tym raki neuroendokrynne (NET) i neuroendokrynne (NEC) G3) dowolnego pochodzenia, z wyłączeniem drobnokomórkowego raka płuc, po progresji do chemioterapii lub leków celowanych/PRRT.
6. Wyzdrowienie z toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem do stopnia ≤ 1, chyba że zdarzenia niepożądane (AE) są klinicznie nieistotne i/lub stabilne podczas leczenia wspomagającego.
7. Zdolność do połykania tabletek.

8. Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

   1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl.
   2. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1500 na mm.
   3. Liczba płytek krwi ≥ 100 000 na mm.
   4. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5x górna granica normy (GGN) w danej placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku musi być ≤ 2X GGN. Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby); będą one jednak dozwolone tylko po konsultacji z lekarzem.
   5. Aktywność transaminazy asparaginianowej (AST) (SGOT)/aminotransferazy alaninowej (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x górna granica normy w danej instytucji, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi wynosić ≤ 3 x GGN.
   6. Zmierzony klirens kreatyniny (CL) > 40 ml/min lub obliczony klirens kreatyniny > 40 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny.
9. Kobiety w wieku rozrodczym (niesterylne chirurgicznie lub co najmniej 2 lata po menopauzie) muszą przedstawić negatywny wynik testu ciążowego z moczu podczas badania przesiewowego i stosować medycznie akceptowaną metodę antykoncepcji z podwójną barierą (tj. prezerwatywę ze środkiem plemnikobójczym + wkładkę domaciczną lub kapturki naszyjkowe). Ponadto muszą wyrazić zgodę na dalsze stosowanie tej metody podwójnej bariery przez czas trwania badania oraz przez 4 miesiące po wzięciu udziału w badaniu.
10. Mężczyźni powinni zgodzić się na powstrzymanie się od współżycia seksualnego z partnerką lub zgodzić się na stosowanie metody antykoncepcji z podwójną barierą (tj. ), przez czas trwania badania i przez 4 miesiące po wzięciu udziału w badaniu.
11. Chęć i zdolność pacjentów do przestrzegania protokołu w czasie trwania badania, w tym w trakcie leczenia, a także dyspozycyjność na zaplanowane wizyty i badania, w tym kontrolne.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie kabozantynibem lub jakimkolwiek inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego (np. CTLA4, PD-1 lub środek ukierunkowany na PD-L1).
2. Otrzymanie dowolnego typu drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy (w tym badanego inhibitora kinazy) w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania środka, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Pacjenci nie powinni przyjmować mitotanu przez co najmniej 4 tygodnie.
3. Otrzymanie dowolnego rodzaju przeciwciała przeciwnowotworowego (w tym przeciwciała badanego) lub chemioterapii ogólnoustrojowej w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.
4. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu i atezolizumabu, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu .
5. Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna w ciągu ostatnich 2 lat. Uwaga: Osoby z bielactwem, chorobą Gravesa-Basedowa lub łuszczycą niewymagające leczenia systemowego (w ciągu ostatnich 2 lat) nie są wykluczone.
6. Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
7. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.
8. Pacjenci z rozpoznaniem niedoboru odporności lub otrzymujący ogólnoustrojową terapię steroidową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
9. Otrzymanie radioterapii z powodu przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni lub jakiejkolwiek innej radioterapii w ciągu 4 tygodni przed włączeniem. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami wcześniejszej radioterapii, które nie ustąpiły całkowicie, nie kwalifikują się (np. popromienne zapalenie przełyku lub inne zapalenie narządów wewnętrznych).
10. Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, o ile nie są odpowiednio leczone radioterapią i/lub chirurgicznie (w tym radiochirurgią) i stan stabilny przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem. Kwalifikujący się uczestnicy muszą być bezobjawowi neurologicznie i nie być leczeni kortykosteroidami w czasie leczenia w ramach badania.

11. Jednoczesne leczenie przeciwzakrzepowe z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryną, bezpośrednimi inhibitorami trombiny i czynnika Xa) lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel), z wyjątkiem następujących dozwolonych leków przeciwzakrzepowych:

    • Niskie dawki aspiryny do ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi) i niskie dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH).
    • Antykoagulacja terapeutycznymi dawkami LMWH u pacjentów bez rozpoznanych przerzutów do mózgu, którzy otrzymują stabilną dawkę LMWH przez co najmniej 6 tygodni przed włączeniem i którzy nie mieli klinicznie istotnych powikłań krwotocznych związanych ze schematem leczenia przeciwzakrzepowego lub guzem.

12. Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

    a. Zaburzenia sercowo-naczyniowe: Zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 zgodnie z definicją New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna i poważne zaburzenia rytmu serca.

    II. Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie skurczowe > 150 mm Hg lub rozkurczowe > 100 mm Hg pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego.

    iii. Udar, w tym przemijający atak niedokrwienny (TIA), zawał mięśnia sercowego, inny incydent niedokrwienny lub incydent zakrzepowo-zatorowy, np. zakrzepica żył głębokich (DVT) i zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem. Pacjenci z nowszą diagnozą DVT są dopuszczani, jeśli są stabilni, bezobjawowi i leczeni LMWH przez co najmniej 6 tygodni przed leczeniem w ramach badania.

    b. Zaburzenia żołądka i jelit (np. zespół złego wchłaniania lub niedrożność ujścia żołądka), w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki: Guzy naciekające przewód pokarmowy, czynna choroba wrzodowa, nieswoiste zapalenie jelit, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki lub ostra niedrożność przewodu trzustkowego lub dróg żółciowych lub niedrożność ujścia żołądka. II. Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem. Uwaga: przed rozpoczęciem leczenia należy potwierdzić całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej.

    c. Klinicznie istotne krwawe wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (> 2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne znaczące krwawienia w wywiadzie w ciągu 3 miesięcy przed leczeniem.

    d. Kawitujące zmiany w płucach lub znana manifestacja choroby wewnątrzoskrzelowej. mi. Zmiany naciekające główne naczynia krwionośne płuc. f. Inne istotne klinicznie zaburzenia, takie jak: Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, infekcja ludzkim wirusem niedoboru odporności lub choroba związana z zespołem nabytego niedoboru odporności lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C.

    II. Poważna niegojąca się rana/wrzód/złamanie kości. iii. Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (klasa B lub C wg Child-Pugh). iv. Konieczność hemodializy lub dializy otrzewnowej. v. Niekontrolowana cukrzyca. wi. Historia transplantacji narządów miąższowych.

13. Poważna operacja (np. operacja przewodu pokarmowego i usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 8 tygodni przed włączeniem. Całkowite wygojenie rany po dużym zabiegu chirurgicznym musiało nastąpić 4 tygodnie przed badanym leczeniem, a po drobnych zabiegach chirurgicznych (np. proste wycięcie, ekstrakcja zęba) co najmniej 10 dni przed badanym leczeniem. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się.

14. Skorygowany odstęp QT obliczony za pomocą wzoru Fridericia (QTcf) > 500 ms w ciągu 28 dni przed badanym leczeniem.

    Uwaga: jeśli pojedyncze EKG wykazuje QTCf o wartości bezwzględnej > 500 ms, dwa dodatkowe EKG w odstępach około 3 min należy wykonać w ciągu 30 min po pierwszym EKG, a średnia z tych 3 kolejnych wyników dla qtcf zostanie użyta w celu ustalenia kwalifikowalności.

15. Samice w ciąży lub karmiące.
16. Niemożność połknięcia tabletek.
17. Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki preparatów badanego leku.
18. Rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat przed leczeniem w ramach badania, z wyjątkiem powierzchownych raków skóry lub zlokalizowanych guzów o niskim stopniu złośliwości, uznanych za wyleczone i nieleczonych terapią ogólnoustrojową.