内分泌系の進行性および進行性腫瘍におけるカボザンチニブとアテゾリズマブの試験。 CABATEN研究 (CABATEN)

包含基準:

1. -18歳以上の男性または女性の被験者。
2. -治験中央倫理委員会（CEIm）によって承認されたインフォームドコンセントフォーム（ICF）に署名することにより、研究に参加する意欲。
3. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1。
4. -研究者によって決定されたRECIST 1.1ごとの測定可能な疾患。

5. -組織病理学的に確認された疾患を有する患者（ローカル病理レポートに従って）、次のいずれかを満たす（WHO 2010分類による）：

   1. コホート 1: ソマトスタチン類似体、標的薬剤、PRRT、および/または化学療法への進行後の肺および胸腺の高分化型神経内分泌腫瘍 (WHO グレード 1 および 2、定型および非定型カルチノイド)。
   2. コホート 2: 一次治療中または化学療法または治験薬への進行後の甲状腺未分化がん。 原発腫瘍は切除してもしなくてもかまいませんが、気道圧迫や出血のリスクは除外する必要があります。
   3. コホート 3: 化学療法および/またはミトタンへの進行後の副腎皮質がん。
   4. コホート 4: 必要に応じてペプチド受容体放射性核種療法 (PRRT) に進行した後の褐色細胞腫および傍神経節腫。 ソマトスタチンアナログなどの以前の化学療法および生物学的療法は許可されています。
   5. コホート 5: 消化器系の高分化型神経内分泌腫瘍 (WHO グレード 1 および 2) で、ソマトスタチン類似体、標的薬剤、PRRT、および/または化学療法への進行後。
   6. コホート 6: 小細胞肺がんを除く、あらゆる起源のグレード 3 の神経内分泌腫瘍 (神経内分泌 (NET) および神経内分泌がん (NEC) G3 を含む WHO グレード 3) で、化学療法または標的薬剤/PRRT への進行後。
6. 有害事象（AE）が臨床的に有意でない、および/または支持療法で安定していない限り、以前の治療に関連する毒性からグレード1以下まで回復。
7. 錠剤を飲み込む能力。

8. 以下に定義する適切な正常臓器および骨髄機能：

   1. ヘモグロビン≧9.0g/dL。
   2. -絶対好中球数（ANC）> 1500/mm。
   3. 血小板数が 1mm あたり 100,000 以上。
   4. -血清ビリルビン≤1.5x機関の正常上限（ULN） 肝転移が存在しない場合、その場合は≤2X ULNでなければなりません。 これは、確認されたギルバート症候群（溶血または肝臓の病理がない場合、主に非抱合型の持続性または再発性の高ビリルビン血症）の患者には適用されません。ただし、医師と相談した場合にのみ許可されます。
   5. -アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）（SGOT）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（SGPT）は、肝転移が存在しない限り、機関の正常上限の2.5倍以下であり、その場合はULNの3倍以下でなければなりません。
   6. -Cockcroft-Gault 式 (Cockcroft and Gault 1976) またはクレアチニンクリアランスの決定のための 24 時間尿収集による測定クレアチニンクリアランス (CL) > 40 mL/min または計算クレアチニン CL > 40 mL/min。
9. -出産の可能性のある女性被験者（外科的に無菌ではない、または閉経後少なくとも2年）は、スクリーニングで陰性の尿妊娠検査を提供し、医学的に認められた二重バリア避妊法を使用する必要があります（つまり、殺精子剤+ ​​IUDまたは子宮頸部キャップ付きのコンドーム）。 さらに、研究期間中および研究参加後 4 か月間、この二重バリア法の使用を継続することに同意する必要があります。
10. 男性は、女性パートナーとの性交を控えることに同意するか、避妊の二重障壁法 (すなわち、女性パートナーに子宮内避妊器具 (IUD) や子宮頸管キャップなどの避妊手段を使用させることに加えて、殺精子剤を含むコンドーム) を使用することに同意する必要があります。 ）、研究期間中、および研究への参加後4か月間。
11. 治療を受けることを含む研究期間中のプロトコルを遵守する患者の意欲と能力、およびフォローアップを含む予定された訪問と検査への利用可能性。

除外基準:

1. -カボザンチニブまたは免疫チェックポイント阻害剤療法による以前の治療（例：CTLA4、PD-1、またはPD-L1標的薬）。
2. -任意のタイプの小分子キナーゼ阻害剤（治験用キナーゼ阻害剤を含む）の受領 2週間または薬剤の5半減期のいずれか長い方。 患者は、少なくとも 4 週間はミトタンを服用していない必要があります。
3. -任意のタイプの抗がん抗体（治験抗体を含む）または全身化学療法の受領 治療開始前の2週間以内。
4. -カボザンチニブおよびアテゾリズマブの初回投与前2週間以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用、鼻腔内および吸入コルチコステロイドまたは全身コルチコステロイドは生理的用量で、プレドニゾン10 mg /日を超えない、または同等のコルチコステロイド.
5. -過去2年以内の活動性または以前に記録された自己免疫疾患。 注：白斑、グレーブ病、または全身治療を必要としない乾癬（過去2年以内）の被験者は除外されません。
6. -アクティブまたは以前に記録された炎症性腸疾患（例、クローン病および潰瘍性大腸炎）。
7. 同種臓器移植の歴史。
8. -免疫不全の診断を受けた被験者、または全身ステロイド療法またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている被験者 試験治療の最初の投与前の28日以内。
9. -2週間以内の骨転移に対する放射線療法の受領、または含める前の4週間以内の他の放射線療法。 完全に解決されていない以前の放射線療法からの臨床的に関連する進行中の合併症を有する被験者は適格ではありません（例えば、放射線食道炎または内臓の他の炎症）。
10. -既知の脳転移または頭蓋硬膜外疾患 放射線療法および/または手術（放射線手術を含む）で適切に治療されていない限り、含める前に少なくとも4週間安定している。 適格な被験者は、神経学的に無症候性であり、試験治療時にコルチコステロイド治療を受けていない必要があります。

11. -経口抗凝固剤（ワルファリン、直接トロンビンおよび第Xa因子阻害剤など）または血小板阻害剤（クロピドグレルなど）による併用抗凝固療法、ただし、次の許可された抗凝固剤を除く：

    • 心臓保護のための低用量アスピリン (地域の適用ガイドラインによる) および低用量低分子量ヘパリン (LMWH)。
    • 既知の脳転移がなく、含める前に少なくとも6週間LMWHの安定した用量を使用しており、抗凝固レジメンまたは腫瘍による臨床的に重大な出血性合併症がない被験者における治療用量のLMWHによる抗凝固療法。

12. 被験者は、以下の状態を含むがこれらに限定されない、制御されていない重大な併発疾患または最近の疾患を有する：

    を。心血管障害： i.ニューヨーク心臓協会によって定義されたクラス 3 または 4 のうっ血性心不全、不安定狭心症、重度の心不整脈。

    ii.最適な降圧治療にもかかわらず、収縮期血圧が 150 mm hg 以上または拡張期血圧が 100 mm hg を超えると定義される制御不能な高血圧。

    iii. -一過性脳虚血発作（TIA）、心筋梗塞、その他の虚血性イベント、または血栓塞栓性イベント（深部静脈血栓症（DVT）や肺塞栓症など）を含む脳卒中） 含める前の6か月以内。 最近DVTと診断された被験者は、安定していて無症候性であり、試験治療の少なくとも6週間前にLMWHで治療された場合に許可されます。

    b.穿孔または瘻形成の高いリスクに関連するものを含む胃腸障害（例えば、吸収不良症候群または胃出口閉塞）： ｉ．消化管に浸潤する腫瘍、活動性消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎、急性膵炎または膵管または胆管の急性閉塞、または胃出口閉塞。 ii. -腹腔瘻、消化管穿孔、腸閉塞、または腹腔内膿瘍が含まれる前の6か月以内。 注: 治療開始前に、腹腔内膿瘍が完全に治癒していることを確認する必要があります。

    c. -臨床的に重大な吐血または小さじ0.5杯（> 2.5 ml）の赤血球の喀血または治療前3か月以内の他の重大な出血の病歴。

    d. -キャビテーション肺病変または既知の気管支内疾患の症状。 e.主要な肺血管に浸潤する病変。 f. 以下のようなその他の臨床的に重要な障害： ｉ．全身治療を必要とする活動性感染症、ヒト免疫不全ウイルス感染症または後天性免疫不全症候群関連疾患、慢性B型またはC型肝炎感染症。

    ii.治癒しない深刻な傷/潰瘍/骨折。 iii. 中等度から重度の肝障害 (チャイルドピュー B または C)。 iv。 血液透析または腹膜透析の要件。 v. コントロールされていない真性糖尿病。 vi. -固形臓器移植の歴史。

13. -含める前8週間以内の大手術（例：GI手術および脳転移の除去または生検）。 -主要な手術による完全な創傷治癒は、研究治療の4週間前に発生し、小規模な手術（単純な切除、抜歯など）は研究治療の少なくとも10日前に発生している必要があります。 -以前の手術からの臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は適格ではありません。

14. -研究治療前の28日以内にフリデリシア式（QTcf）> 500ミリ秒で計算された補正QT間隔。

    注: 単一の ECG が絶対値 > 500 ms の QTCf を示している場合、約 3 分間隔で 2 つの追加の ECG を最初の ECG 後 30 分以内に実行する必要があり、qtcf のこれらの 3 つの連続した結果の平均が使用されます。適格性を判断します。

15. 妊娠中または授乳中の女性。
16. 錠剤を飲み込めない。
17. -研究治療製剤の成分に対する以前に特定されたアレルギーまたは過敏症。
18. -研究治療の3年以内に別の悪性腫瘍の診断。 ただし、表在性皮膚がん、または局所的で低悪性度の腫瘍は除きます 治癒したと見なされ、全身療法で治療されていません。