Forsøg med Cabozantinib Plus Atezolizumab i avancerede og progressive neoplasmer i det endokrine system. CABATEN-undersøgelsen (CABATEN)

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner ≥ 18 år.
2. Villighed til at deltage i undersøgelsen ved at underskrive informeret samtykkeformular (ICF), godkendt af forsøgets Central Ethic Committee (CEIm).
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
4. Målbar sygdom pr. RECIST 1.1 som bestemt af investigator.

5. Patienter med en histopatologisk bekræftet sygdom (i henhold til lokal patologirapport), der opfylder en af ​​følgende (i henhold til WHO 2010 klassificering):

   1. Kohorte 1: Veldifferentierede neuroendokrine tumorer i lunge og thymus (WHO grad 1 og 2, typiske og atypiske carcinoider) efter progression til somatostatinanaloger, målrettede midler, PRRT og/eller kemoterapi.
   2. Kohorte 2: Anaplastisk skjoldbruskkirtelkræft i førstelinje eller efter progression til kemoterapi eller forsøgsmedicin. Primær tumor kan resekeres eller ej, men risiko for aerodigestive kompression eller blødning bør udelukkes.
   3. Kohorte 3: Binyrebarkcarcinom efter progression til kemoterapi og/eller mitotan.
   4. Kohorte 4: Fæokromocytom og paragangliom efter progression til peptidreceptor radionuklidterapi (PRRT), hvis indiceret. Forudgående kemoterapi og biologisk terapi, såsom somatostatinanaloger, er tilladt.
   5. Kohorte 5: Veldifferentierede neuroendokrine tumorer i fordøjelsessystemet (WHO grad 1 og 2) efter progression til somatostatinanaloger, målrettede midler, PRRT og/eller kemoterapi.
   6. Kohorte 6: Grad 3 neuroendokrin neoplasma (WHO grad 3, inklusive neuroendokrine (NET) og neuroendokrine karcinomer (NEC) G3) af enhver oprindelse, undtagen småcellet lungekræft, efter progression til kemoterapi eller målrettede midler/PRRT.
6. Genopretning fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger til ≤ grad 1, medmindre bivirkningerne er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling.
7. Evne til at sluge tabletter.

8. Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   1. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL.
   2. Absolut neutrofiltal (ANC) > 1500 pr. mm.
   3. Blodpladeantal ≥ 100.000 pr. mm.
   4. Serumbilirubin ≤ 1,5x institutionel øvre normalgrænse (ULN), medmindre der er levermetastaser til stede, i hvilket tilfælde det skal være ≤ 2X ULN. Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi); de vil dog kun blive tilladt i samråd med deres læge.
   5. Aspartattransaminase (AST) (SGOT)/Alaninaminotransferase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5x institutionel øvre normalgrænse, medmindre der er levermetastaser til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤ 3x ULN.
   6. Målt kreatininclearance (CL) > 40 ml/min eller beregnet kreatinin CL > 40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance.
9. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder (ikke kirurgisk sterile eller mindst 2 år postmenopausale) skal give en negativ uringraviditetstest ved screening og bruge en medicinsk accepteret dobbeltbarriere præventionsmetode (dvs. kondom med sæddræbende middel + spiral eller cervikal hætte). Derudover skal de acceptere at fortsætte brugen af ​​denne dobbeltbarrieremetode i hele undersøgelsens varighed og i 4 måneder efter deltagelse i undersøgelsen.
10. Mænd bør acceptere at afholde sig fra samleje med en kvindelig partner eller acceptere at bruge en dobbeltbarriere præventionsmetode (dvs. kondom med sæddræbende middel, ud over at deres kvindelige partner skal bruge nogle præventionsmidler såsom intrauterin enhed (IUD) eller cervikal hætter ), i hele undersøgelsens varighed og i 4 måneder efter deltagelse i undersøgelsen.
11. Patienternes vilje og evne til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder under behandling, samt tilgængelighed til planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående behandling med cabozantinib eller en hvilken som helst immun checkpoint-hæmmerbehandling (f.eks. CTLA4, PD-1 eller PD-L1 målretningsmiddel).
2. Modtagelse af enhver form for småmolekylekinasehæmmer (inklusive kinaseinhibitor til undersøgelse) inden for 2 uger eller 5 halveringstider af midlet, alt efter hvad der er længst. Patienterne skal have været ude af mitotane i mindst 4 uger.
3. Modtagelse af enhver form for anticancerantistof (inklusive forsøgsantistof) eller systemisk kemoterapi inden for 2 uger før behandlingsstart.
4. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 2 uger før den første dosis af cabozantinib og atezolizumab, med undtagelser af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller et tilsvarende kortikosteroid .
5. Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år. Bemærk: Personer med vitiligo, Graves sygdom eller psoriasis, der ikke har behov for systemisk behandling (inden for de seneste 2 år), er ikke udelukket.
6. Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom og colitis ulcerosa).
7. Historie om allogen organtransplantation.
8. Individer, der har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 28 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
9. Modtagelse af strålebehandling for knoglemetastaser inden for 2 uger eller enhver anden strålebehandling inden for 4 uger før inklusion. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling, som ikke er fuldstændigt løst, er ikke kvalificerede (f.eks. stråleøsofagitis eller anden betændelse i indvoldene).
10. Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inklusive strålekirurgi) og stabile i mindst 4 uger før inklusion. Berettigede forsøgspersoner skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for undersøgelsesbehandlingen.

11. Samtidig antikoagulering med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte thrombin og faktor Xa-hæmmere) eller trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel), bortset fra følgende tilladte antikoagulantia:

    • Lavdosis aspirin til kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) og lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH).
    • Antikoagulation med terapeutiske doser af LMWH hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, og som er på en stabil dosis af LMWH i mindst 6 uger før inklusion, og som ikke har haft nogen klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregimet eller tumoren.

12. Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

    en. Kardiovaskulære lidelser: i. Klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Association, ustabil angina pectoris og alvorlige hjertearytmier.

    ii. Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk > 150 mm hg systolisk eller > 100 mm hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling.

    iii. Slagtilfælde, herunder forbigående iskæmisk anfald (TIA), myokardieinfarkt, anden iskæmisk hændelse eller tromboembolisk hændelse, f.eks. dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli) inden for 6 måneder før inklusion. Forsøgspersoner med en nyere diagnose DVT er tilladt, hvis de er stabile, asymptomatiske og behandlet med LMWH i mindst 6 uger før undersøgelsesbehandling.

    b. Gastrointestinale lidelser (f.eks. malabsorptionssyndrom eller maveudløbsobstruktion) inklusive dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fistelformulering: i. Tumorer, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom, ulcerøs colitis, diverticulitis, kolecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis eller akut obstruktion af bugspytkirtlen eller galdevejen eller obstruktion af maveudløbet. ii. Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før inklusion. Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes inden behandlingens start.

    c. Klinisk signifikant hæmatemese eller hæmotyse på > 0,5 tsk (> 2,5 ml) rødt blod eller anamnese med anden betydelig blødning inden for 3 måneder før behandling.

    d. Kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endobronchial sygdom. e. Læsioner, der invaderer store pulmonale blodkar. f. Andre klinisk signifikante lidelser såsom: i. Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling, infektion med humant immundefektvirus eller erhvervet immundefektsyndrom-relateret sygdom eller kronisk hepatitis B- eller C-infektion.

    ii. Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud. iii. Moderat til svært nedsat leverfunktion (child-pugh B eller C). iv. Krav til hæmodialyse eller peritonealdialyse. v. Ukontrolleret diabetes mellitus. vi. Historie om solid organtransplantation.

13. Større operation (f.eks. GI-operation og fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 8 uger før inklusion. Fuldstændig sårheling fra større operation skal være sket 4 uger før undersøgelsesbehandling og fra mindre operation (f.eks. simpel excision, tandudtrækning) mindst 10 dage før undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede.

14. Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcf) > 500 ms inden for 28 dage før undersøgelsesbehandling.

    Bemærk: hvis et enkelt EKG viser en QTCf med en absolut værdi > 500 ms, skal der udføres to yderligere EKG'er med intervaller på ca. 3 minutter inden for 30 minutter efter det indledende EKG, og gennemsnittet af disse 3 på hinanden følgende resultater for qtcf vil blive brugt at afgøre berettigelse.

15. Drægtige eller ammende hunner.
16. Manglende evne til at sluge tabletter.
17. Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne.
18. Diagnose af en anden malignitet inden for 3 år før undersøgelsesbehandling, undtagen for overfladiske hudkræftformer eller lokaliserede, lavgradige tumorer, der anses for at være helbredt og ikke behandlet med systemisk terapi.