Ensayo de cabozantinib más atezolizumab en neoplasias avanzadas y progresivas del sistema endocrino. El Estudio CABATEN (CABATEN)

Criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos o femeninos ≥ 18 años.
2. Voluntad de participar en el estudio mediante la firma del formulario de consentimiento informado (ICF) aprobado por el Comité Central de Ética del ensayo (CEIm).
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
4. Enfermedad medible según RECIST 1.1 según lo determinado por el investigador.

5. Pacientes con una enfermedad confirmada histopatológicamente (según informe patológico local), que cumplan con uno de los siguientes (según clasificación de la OMS 2010):

   1. Cohorte 1: tumores neuroendocrinos bien diferenciados de pulmón y timo (grados 1 y 2 de la OMS, carcinoides típicos y atípicos) después de la progresión a análogos de somatostatina, agentes dirigidos, PRRT y/o quimioterapia.
   2. Cohorte 2: cáncer de tiroides anaplásico en primera línea o después de la progresión a quimioterapia o fármacos en investigación. El tumor primario puede resecarse o no pero debe descartarse riesgo de compresión aerodigestiva o sangrado.
   3. Cohorte 3: Carcinoma adrenocortical después de progresión a quimioterapia y/o mitotano.
   4. Cohorte 4: feocromocitoma y paraganglioma después de la progresión a la terapia con radionúclidos receptores de péptidos (PRRT), si está indicada. Se permite la quimioterapia previa y la terapia biológica, como los análogos de la somatostatina.
   5. Cohorte 5: Tumores neuroendocrinos bien diferenciados del sistema digestivo (grados 1 y 2 de la OMS) después de la progresión a análogos de somatostatina, agentes dirigidos, PRRT y/o quimioterapia.
   6. Cohorte 6: neoplasia neuroendocrina de grado 3 (grado 3 de la OMS, incluidos los carcinomas neuroendocrino (NET) y neuroendocrino (NEC) G3) de cualquier origen, excepto el cáncer de pulmón de células pequeñas, después de la progresión a quimioterapia o agentes dirigidos/PRRT.
6. Recuperación de la toxicidad relacionada con cualquier tratamiento previo a ≤ Grado 1, a menos que los eventos adversos (EA) no sean clínicamente significativos y/o se mantengan estables con la terapia de apoyo.
7. Capacidad para tragar comprimidos.

8. Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

   1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.
   2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500 por mm.
   3. Recuento de plaquetas ≥ 100.000 por mm.
   4. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior institucional de la normalidad (LSN), a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 2 veces el LSN. Esto no se aplicará a pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática); sin embargo, solo se les permitirá consultar con su médico.
   5. Aspartato transaminasa (AST) (SGOT)/alanina aminotransferasa (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 3 veces el ULN.
   6. Depuración de creatinina medida (CL) > 40 ml/min o CL de creatinina calculada > 40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante la recolección de orina de 24 horas para la determinación de la depuración de creatinina.
9. Las mujeres en edad fértil (no estériles quirúrgicamente o posmenopáusicas de al menos 2 años) deben proporcionar una prueba de embarazo en orina negativa en la selección y usar un método anticonceptivo de doble barrera médicamente aceptado (es decir, condón con espermicida + DIU o capuchones cervicales). Además, deben estar de acuerdo en continuar con el uso de este método de doble barrera durante la duración del estudio y durante los 4 meses posteriores a la participación en el estudio.
10. Los hombres deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales con una pareja femenina o aceptar usar un método anticonceptivo de doble barrera (es decir, condones con espermicida, además de que su pareja femenina use algunas medidas anticonceptivas, como un dispositivo intrauterino (DIU) o capuchones cervicales ), durante la duración del estudio y durante 4 meses después de la participación en el estudio.
11. Voluntad y capacidad de los pacientes para cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento, así como la disponibilidad para visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con cabozantinib o cualquier terapia inhibidora del punto de control inmunitario (p. ej., agente dirigido a CTLA4, PD-1 o PD-L1).
2. Recepción de cualquier tipo de inhibidor de quinasa de molécula pequeña (incluido el inhibidor de quinasa en investigación) dentro de las 2 semanas o 5 semividas del agente, lo que sea más largo. Los pacientes deberían haber estado sin mitotano durante al menos 4 semanas.
3. Recibir cualquier tipo de anticuerpo contra el cáncer (incluido el anticuerpo en investigación) o quimioterapia sistémica dentro de las 2 semanas antes de comenzar el tratamiento.
4. Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de cabozantinib y atezolizumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente .
5. Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años. Nota: No se excluyen los sujetos con vitíligo, enfermedad de Grave o psoriasis que no requieran tratamiento sistémico (en los últimos 2 años).
6. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. ej., enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa).
7. Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
8. Sujetos que tengan un diagnóstico de inmunodeficiencia o estén recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
9. Recibir radioterapia para la metástasis ósea dentro de las 2 semanas o cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas antes de la inclusión. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa que no se hayan resuelto por completo no son elegibles (p. ej., esofagitis por radiación u otra inflamación de las vísceras).
10. Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que se traten adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y estén estables durante al menos 4 semanas antes de la inclusión. Los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento del tratamiento del estudio.

11. Anticoagulación concomitante con anticoagulantes orales (p. ej., warfarina, trombina directa e inhibidores del factor Xa) o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel), excepto los siguientes anticoagulantes permitidos:

    • Aspirina en dosis bajas para cardioprotección (según las pautas locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas.
    • Anticoagulación con dosis terapéuticas de HBPM en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas y que reciben una dosis estable de HBPM durante al menos 6 semanas antes de la inclusión y que no han tenido complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas por el régimen de anticoagulación o el tumor.

12. El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

    una. Trastornos cardiovasculares: i. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 según la definición de la New York Heart Association, angina de pecho inestable y arritmias cardíacas graves.

    ii. Hipertensión no controlada definida como presión arterial sostenida > 150 mm Hg sistólica o > 100 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.

    iii. Accidente cerebrovascular, incluido ataque isquémico transitorio (AIT), infarto de miocardio, otro evento isquémico o evento tromboembólico, por ejemplo, trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar) dentro de los 6 meses anteriores a la inclusión. Se permiten sujetos con un diagnóstico más reciente de TVP si están estables, asintomáticos y tratados con HBPM durante al menos 6 semanas antes del tratamiento del estudio.

    b. Trastornos gastrointestinales (p. ej., síndrome de malabsorción u obstrucción de la salida gástrica), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístula: i. Tumores que invaden el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda u obstrucción aguda del conducto pancreático o biliar, u obstrucción de la salida gástrica. ii. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la inclusión. Nota: la curación completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de comenzar el tratamiento.

    C. Hematemesis clínicamente significativa o hemoptisis de > 0,5 cucharaditas (> 2,5 ml) de sangre roja o antecedentes de otro sangrado significativo en los 3 meses anteriores al tratamiento.

    d. Lesión(es) pulmonar cavitante(s) o manifestación conocida de enfermedad endobronquial. mi. Lesiones que invaden los principales vasos sanguíneos pulmonares. F. Otros trastornos clínicamente significativos como: i. Infección activa que requiere tratamiento sistémico, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, o infección crónica por hepatitis B o C.

    ii. Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza. iii. Insuficiencia hepática de moderada a grave (child-pugh B o C). IV. Requerimiento de hemodiálisis o diálisis peritoneal. v. Diabetes mellitus no controlada. vi. Historia del trasplante de órgano sólido.

13. Cirugía mayor (p. ej., cirugía GI y extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 8 semanas antes de la inclusión. La cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor debe haber ocurrido 4 semanas antes del tratamiento del estudio y de una cirugía menor (p. ej., escisión simple, extracción dental) al menos 10 días antes del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles.

14. Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcf) > 500 ms dentro de los 28 días anteriores al tratamiento del estudio.

    Nota: si un solo ECG muestra un QTCf con un valor absoluto > 500 ms, se deben realizar dos ECG adicionales a intervalos de aproximadamente 3 min dentro de los 30 min posteriores al ECG inicial, y se utilizará el promedio de estos 3 resultados consecutivos para qtcf para determinar la elegibilidad.

15. Hembras gestantes o lactantes.
16. Incapacidad para tragar tabletas.
17. Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio.
18. Diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores al tratamiento del estudio, excepto cánceres de piel superficiales o tumores localizados de bajo grado que se consideren curados y no tratados con terapia sistémica.