Försök med Cabozantinib Plus Atezolizumab i avancerade och progressiva neoplasmer i det endokrina systemet. CABATEN-studien (CABATEN)

Inklusionskriterier:

1. Manliga eller kvinnliga försökspersoner ≥ 18 år.
2. Villighet att delta i studien genom att underteckna formulär för informerat samtycke (ICF) som godkänts av försökets centrala etiska kommitté (CEIm).
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1.
4. Mätbar sjukdom per RECIST 1.1 som fastställts av utredaren.

5. Patienter med en histopatologiskt bekräftad sjukdom (enligt lokal patologirapport), som uppfyller något av följande (enligt WHO 2010 klassificering):

   1. Kohort 1: Väldifferentierade neuroendokrina tumörer i lunga och tymus (WHO grad 1 och 2, typiska och atypiska karcinoider) efter progression till somatostatinanaloger, målinriktade medel, PRRT och/eller kemoterapi.
   2. Kohort 2: Anaplastisk sköldkörtelcancer i första linjen eller efter progression till kemoterapi eller prövningsläkemedel. Primärtumör kan resekeras eller inte men risk för aerodigestive kompression eller blödning bör uteslutas.
   3. Kohort 3: Binjurebarkcarcinom efter progression till kemoterapi och/eller mitotan.
   4. Kohort 4: Feokromocytom och paragangliom efter progression till peptidreceptorradionuklidterapi (PRRT) om indicerat. Tidigare kemoterapi och biologisk terapi, såsom somatostatinanaloger, är tillåtna.
   5. Kohort 5: Väldifferentierade neuroendokrina tumörer i matsmältningssystemet (WHO grad 1 och 2) efter progression till somatostatinanaloger, målinriktade medel, PRRT och/eller kemoterapi.
   6. Kohort 6: Grad 3 neuroendokrin neoplasm (WHO grad 3, inklusive neuroendokrina (NET) och neuroendokrina karcinom (NEC) G3) oavsett ursprung, exklusive småcellig lungcancer, efter progression till kemoterapi eller målinriktade medel/PRRT.
6. Återhämtning från toxicitet relaterad till eventuella tidigare behandlingar till ≤ grad 1, såvida inte biverkningarna (AE) är kliniskt icke-signifikanta och/eller stabila vid stödbehandling.
7. Förmåga att svälja tabletter.

8. Tillräcklig normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

   1. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL.
   2. Absolut neutrofilantal (ANC) > 1500 per mm.
   3. Trombocytantal ≥ 100 000 per mm.
   4. Serumbilirubin ≤ 1,5x institutionell övre normalgräns (ULN) om inte levermetastaser föreligger, i vilket fall det måste vara ≤ 2X ULN. Detta gäller inte patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi); dock kommer de endast att tillåtas i samråd med sin läkare.
   5. Aspartattransaminas (AST) (SGOT)/alaninaminotransferas (ALT) (SGPT) ≤ 2,5x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser finns, i vilket fall den måste vara ≤ 3x ULN.
   6. Uppmätt kreatininclearance (CL) > 40 mL/min eller Beräknat kreatinin CL > 40 mL/min med Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance.
9. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder (inte kirurgiskt sterila eller minst 2 år postmenopausala) måste lämna ett negativt uringraviditetstest vid screening och använda en medicinskt accepterad preventivmetod med dubbelbarriär (dvs. kondom med spermiedödande medel + spiral eller cervikal lock). Dessutom måste de gå med på att fortsätta använda denna dubbelbarriärmetod under hela studien och i fyra månader efter deltagande i studien.
10. Män bör gå med på att avstå från samlag med en kvinnlig partner eller gå med på att använda en preventivmetod med dubbla barriärer (dvs. kondom med spermiedödande medel, förutom att låta sin kvinnliga partner använda vissa preventivmedel såsom intrauterin enhet (IUD) eller livmoderhalsmössor ), under studiens varaktighet och i fyra månader efter deltagande i studien.
11. Patienternas vilja och förmåga att följa protokollet under studiens varaktighet inklusive under behandling samt tillgänglighet för schemalagda besök och undersökningar inklusive uppföljning.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare behandling med cabozantinib eller någon immunkontrollpunktshämmarebehandling (t.ex. CTLA4, PD-1 eller PD-L1 målinriktningsmedel).
2. Mottagande av alla typer av småmolekylära kinashämmare (inklusive kinashämmare för undersökning) inom 2 veckor eller 5 halveringstider av medlet, beroende på vilket som är längst. Patienter bör ha varit utan mitotane i minst 4 veckor.
3. Mottagande av någon typ av anticancerantikropp (inklusive undersökningsantikropp) eller systemisk kemoterapi inom 2 veckor innan behandlingen påbörjas.
4. Nuvarande eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 2 veckor före den första dosen av cabozantinib och atezolizumab, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid .
5. Aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom under de senaste 2 åren. Obs: Patienter med vitiligo, Graves sjukdom eller psoriasis som inte behöver systemisk behandling (inom de senaste 2 åren) är inte uteslutna.
6. Aktiv eller tidigare dokumenterad inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom och ulcerös kolit).
7. Historik om allogen organtransplantation.
8. Patienter som har diagnosen immunbrist eller som får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 28 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen.
9. Mottagande av strålbehandling för benmetastaser inom 2 veckor eller någon annan strålbehandling inom 4 veckor före inkludering. Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling som inte helt har löst är inte berättigade (t.ex. strålningsesofagit eller annan inflammation i viscera).
10. Kända hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom om de inte behandlas adekvat med strålbehandling och/eller kirurgi (inklusive strålkirurgi) och stabila i minst 4 veckor före inkludering. Berättigade försökspersoner måste vara neurologiskt asymtomatiska och utan kortikosteroidbehandling vid tidpunkten för studiebehandlingen.

11. Samtidig antikoagulering med orala antikoagulantia (t.ex. warfarin, direkta trombin- och faktor Xa-hämmare) eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel), med undantag för följande tillåtna antikoagulantia:

    • Lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) och lågdos hepariner med låg molekylvikt (LMWH).
    • Antikoagulation med terapeutiska doser av LMWH hos försökspersoner utan kända hjärnmetastaser och som är på en stabil dos av LMWH i minst 6 veckor före inklusionen och som inte har haft några kliniskt signifikanta blödningskomplikationer från antikoaguleringsregimen eller tumören.

12. Försökspersonen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

    a. Kardiovaskulära störningar: i. Klass 3 eller 4 kongestiv hjärtsvikt enligt definitionen av New York Heart Association, instabil angina pectoris och allvarliga hjärtarytmier.

    ii. Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck > 150 mm hg systolisk eller > 100 mm hg diastolisk trots optimal antihypertensiv behandling.

    iii. Stroke, inklusive transient ischemisk attack (TIA), hjärtinfarkt, annan ischemisk händelse eller tromboembolisk händelse, t.ex. djup ventrombos (DVT) och lungemboli) inom 6 månader före inkludering. Försökspersoner med en nyare diagnos av DVT är tillåtna om de är stabila, asymtomatiska och behandlade med LMWH i minst 6 veckor före studiebehandling.

    b. Gastrointestinala störningar (t.ex. malabsorptionssyndrom eller obstruktion av gastriskt utlopp) inklusive sådana som är förknippade med en hög risk för perforering eller fistelformulering: i. Tumörer som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsårsjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom, ulcerös kolit, divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit eller akut obstruktion av pankreas- eller gallgången, eller obstruktion av gastriskt utlopp. ii. Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inom 6 månader före inkludering. Obs: fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas innan behandlingen påbörjas.

    c. Kliniskt signifikant hematemes eller hemoptys av > 0,5 tesked (> 2,5 ml) rött blod eller historia av annan betydande blödning inom 3 månader före behandling.

    d. Kaviterande lungskador eller känd manifestation av endobronkial sjukdom. e. Lesioner som invaderar stora lungblodkärl. f. Andra kliniskt signifikanta störningar såsom: i. Aktiv infektion som kräver systemisk behandling, infektion med humant immunbristvirus eller förvärvat immunbristsyndrom-relaterad sjukdom, eller kronisk hepatit B- eller C-infektion.

    ii. Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur. iii. Måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (barn-pugh B eller C). iv. Krav på hemodialys eller peritonealdialys. v. Okontrollerad diabetes mellitus. vi. Historik om solid organtransplantation.

13. Större operation (t.ex. GI-operation och avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser) inom 8 veckor före inkludering. Fullständig sårläkning från större operation måste ha skett 4 veckor före studiebehandlingen och från mindre operation (t.ex. enkel excision, tandutdragning) minst 10 dagar före studiebehandlingen. Försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade.

14. Korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcf) > 500 ms inom 28 dagar före studiebehandling.

    Obs: om ett enstaka EKG visar en QTCf med ett absolut värde > 500 ms, måste ytterligare två EKG:n med cirka 3 minuters intervall utföras inom 30 minuter efter det initiala EKG, och medelvärdet av dessa 3 på varandra följande resultat för qtcf kommer att användas för att fastställa behörighet.

15. Dräktiga eller ammande honor.
16. Oförmåga att svälja tabletter.
17. Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringarna.
18. Diagnos av annan malignitet inom 3 år före studiebehandling, förutom för ytlig hudcancer, eller lokaliserade, låggradiga tumörer som anses botade och inte behandlade med systemisk terapi.