Studie Cabozantinib plus atezolizumab u pokročilých a progresivních novotvarů endokrinního systému. Studie CABATEN (CABATEN)

Kritéria pro zařazení:

1. Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let.
2. Ochota zúčastnit se studie podepsáním formuláře informovaného souhlasu (ICF) schváleného Ústřední etickou komisí studie (CEIm).
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
4. Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1, jak určil zkoušející.

5. Pacienti s histopatologicky potvrzeným onemocněním (podle místní patologické zprávy), kteří splňují jednu z následujících podmínek (podle klasifikace WHO 2010):

   1. Kohorta 1: Dobře diferencované neuroendokrinní nádory plic a brzlíku (WHO stupeň 1 a 2, typické a atypické karcinoidy) po progresi na analogy somatostatinu, cílená léčiva, PRRT a/nebo chemoterapii.
   2. Kohorta 2: Anaplastický karcinom štítné žlázy v první linii nebo po progresi na chemoterapii nebo zkoumané léky. Primární tumor může být resekován nebo ne, ale riziko aerodigestivní komprese nebo krvácení by mělo být vyloučeno.
   3. Kohorta 3: Adrenokortikální karcinom po progresi chemoterapie a/nebo mitotanu.
   4. Kohorta 4: Feochromocytom a paragangliom po progresi k radionuklidové terapii peptidových receptorů (PRRT), pokud je indikována. Předchozí chemoterapie a biologická terapie, jako jsou analogy somatostatinu, jsou povoleny.
   5. Kohorta 5: Dobře diferencované neuroendokrinní nádory trávicího systému (WHO stupeň 1 a 2) po progresi na analogy somatostatinu, cílená činidla, PRRT a/nebo chemoterapii.
   6. Kohorta 6: Neuroendokrinní novotvar 3. stupně (WHO stupeň 3, včetně neuroendokrinních (NET) a neuroendokrinních karcinomů (NEC) G3) jakéhokoli původu, s výjimkou malobuněčného karcinomu plic, po progresi chemoterapie nebo cílených látek/PRRT.
6. Zotavení z toxicity související s jakoukoli předchozí léčbou na ≤ 1. stupeň, pokud nežádoucí účinky (AE) nejsou klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě.
7. Schopnost polykat tablety.

8. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   1. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl.
   2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1500 na mm.
   3. Počet krevních destiček ≥ 100 000 na mm.
   4. Sérový bilirubin ≤ 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu (ULN), pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 2 násobek ULN. To se nevztahuje na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie); budou však povoleny pouze po konzultaci se svým lékařem.
   5. Aspartáttransamináza (AST) (SGOT)/alaninaminotransferáza (ALT) (SGPT) ≤ 2,5násobek ústavní horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 3násobek ULN.
   6. Naměřená clearance kreatininu (CL) > 40 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu.
9. Ženy ve fertilním věku (které nejsou chirurgicky sterilní nebo jsou alespoň 2 roky po menopauze) musí při screeningu předložit negativní těhotenský test z moči a používat lékařsky uznávanou dvoubariérovou metodu antikoncepce (tj. kondom se spermicidem + IUD nebo cervikální čepičky). Kromě toho musí souhlasit s pokračováním používání této metody dvojité bariéry po dobu trvání studie a po dobu 4 měsíců po účasti ve studii.
10. Muži by měli souhlasit s tím, že se zdrží pohlavního styku s partnerkou, nebo souhlasit s používáním dvojité bariérové ​​metody antikoncepce (tj. kondom se spermicidem, kromě toho, že jejich partnerka bude používat některá antikoncepční opatření, jako je nitroděložní tělísko (IUD) nebo cervikální čepice ), po dobu trvání studie a po dobu 4 měsíců po účasti ve studii.
11. Ochota a schopnost pacientů dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně absolvování léčby a také dostupnost pro plánované návštěvy a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba cabozantinibem nebo jakoukoli terapií inhibitorem imunitního kontrolního bodu (např. CTLA4, PD-1 nebo PD-L1 zacílená látka).
2. Příjem jakéhokoli typu inhibitoru kinázy s malou molekulou (včetně zkoumaného inhibitoru kinázy) během 2 týdnů nebo 5 poločasů léčiva, podle toho, co je delší. Pacienti by měli být mimo mitotan po dobu alespoň 4 týdnů.
3. Příjem jakéhokoli typu protinádorové protilátky (včetně zkoumané protilátky) nebo systémové chemoterapie do 2 týdnů před zahájením léčby.
4. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 2 týdnů před první dávkou cabozantinibu a atezolizumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu .
5. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let. Poznámka: Subjekty s vitiligem, Graveovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let) nejsou vyloučeny.
6. Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba a ulcerózní kolitida).
7. Historie alogenní transplantace orgánů.
8. Subjekty s diagnózou imunodeficience nebo dostávají systémovou steroidní terapii nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní terapie během 28 dnů před první dávkou zkušební léčby.
9. Příjem radiační terapie pro kostní metastázy do 2 týdnů nebo jakékoli jiné radiační terapie do 4 týdnů před zařazením. Subjekty s klinicky relevantními pokračujícími komplikacemi z předchozí radiační terapie, které se úplně nevyřešily, nejsou vhodní (např. radiační ezofagitida nebo jiný zánět vnitřních orgánů).
10. Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před zařazením. Vhodní jedinci musí být neurologicky asymptomatičtí a bez léčby kortikosteroidy v době studijní léčby.

11. Současná antikoagulace s perorálními antikoagulancii (např. warfarin, přímý trombin a inhibitory faktoru Xa) nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrel), s výjimkou následujících povolených antikoagulancií:

    • Nízké dávky aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) a nízkodávkové hepariny s nízkou molekulovou hmotností (LMWH).
    • Antikoagulace terapeutickými dávkami LMWH u jedinců bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce LMWH alespoň 6 týdnů před zařazením a kteří neměli žádné klinicky významné hemoragické komplikace z antikoagulačního režimu nebo nádoru.

12. Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

    A. Kardiovaskulární poruchy: i. Městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 podle definice New York Heart Association, nestabilní angina pectoris a závažné srdeční arytmie.

    ii. Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak > 150 mm Hg systolický nebo > 100 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě.

    iii. Cévní mozková příhoda, včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA), infarktu myokardu, jiné ischemické příhody nebo tromboembolické příhody, např. hluboká žilní trombóza (DVT) a plicní embolie) během 6 měsíců před zařazením. Subjekty s novější diagnózou DVT jsou povoleny, pokud jsou stabilní, asymptomatičtí a jsou léčeni LMWH po dobu alespoň 6 týdnů před léčbou ve studii.

    b. Gastrointestinální poruchy (např. malabsorpční syndrom nebo obstrukce vývodu žaludku) včetně těch spojených s vysokým rizikem perforace nebo formulace píštěle: i. Nádory napadající GI trakt, aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev, ulcerózní kolitida, divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, akutní pankreatitida nebo akutní obstrukce pankreatického nebo žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku. ii. Břišní píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před zařazením. Poznámka: Před zahájením léčby musí být potvrzeno úplné zhojení nitrobřišního abscesu.

    C. Klinicky významná hematemeza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (> 2,5 ml) červené krve nebo jiné významné krvácení v anamnéze během 3 měsíců před léčbou.

    d. Kavitující plicní léze nebo známé projevy endobronchiálního onemocnění. E. Léze napadající hlavní plicní krevní cévy. F. Jiné klinicky významné poruchy, jako jsou: i. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, infekce virem lidské imunodeficience nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience nebo chronická infekce hepatitidy B nebo C.

    ii. Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti. iii. Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C). iv. Požadavek na hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu. v. Nekontrolovaný diabetes mellitus. vi. Transplantace pevných orgánů v anamnéze.

13. Velký chirurgický zákrok (např. operace GI a odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) během 8 týdnů před zařazením. Úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku musí proběhnout 4 týdny před studijní léčbou a po menším chirurgickém zákroku (např. jednoduchá excize, extrakce zubu) alespoň 10 dní před studijní léčbou. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné.

14. Opravený interval QT vypočítaný pomocí Fridericia vzorce (QTcf) > 500 ms během 28 dnů před léčbou studie.

    Poznámka: Pokud jedno EKG ukazuje QTCf s absolutní hodnotou > 500 ms, je třeba provést dvě další EKG v intervalech přibližně 3 minut do 30 minut po úvodním EKG a použije se průměr těchto 3 po sobě jdoucích výsledků pro qtcf k určení způsobilosti.

15. Březí nebo kojící samice.
16. Neschopnost polykat tablety.
17. Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných přípravků.
18. Diagnóza jiné malignity během 3 let před léčbou ve studii, s výjimkou povrchových rakovin kůže nebo lokalizovaných nádorů nízkého stupně považovaných za vyléčené a neléčené systémovou terapií.