Az alkotmányos vérlemezke-betegség tanulmányozása (EVGPP)

A vérlemezkék keringő vérsejtek. Egymáshoz és a sérült ér falához kötődnek, hogy megakadályozzák a túlzott vérveszteséget.

A vérlemezkék lehetnek:

• elégtelen számú thrombocytopenia esetén;
• vagy thrombopathia esetén nem működőképes. Az alkotmányos thrombopathiák és thrombopéniák ritka betegségek. Az alkotmányos thrombopéniák változó intenzitású vérzést okoznak, és néha súlyosabb hematológiai patológiák jelei. Egyes alkotmányos thrombopéniák evolúciós kockázata myelofibrosis, dysmyelopoiesis vagy rosszindulatú proliferáció megjelenése. Míg egyes thrombopéniák és különösen a szindrómás thrombopéniák evolúciós tétjei nagyobb valószínűséggel érintenek más szerveket (vese, szív, csontok, agy stb.), más alkotmányos thrombopéniáknak kevés következménye van. Diagnózisuk ezután az lesz a legnagyobb kihívás, hogy megkülönböztesse őket az immunológiai thrombopéniáktól, és elkerülje a nem megfelelő és néha súlyos kezelések (kortikoszteroidok, IV immunglobulinok, immunszuppresszánsok, lépeltávolítás) alkalmazását. A mai napig több mint negyven génben azonosítottak mutációt, amelyek felelősek a thrombocytopeniáért.

Az alkotmányos thrombopathiák heterogének, és különböző thrombocyta-összetevőket érinthetnek. Röviden, amikor a vérlemezkéket stimulálják a lézió helyén, különböző oldható vagy mátrix agonisták kötődnek a vérlemezke-receptorokhoz, hogy kalciumáramlást, szekréciót és vérlemezke-aggregációt idézzenek elő egy vaszkuláris résnél, hogy megakadályozzák a vérveszteséget. Az alkotmányos thrombopathiák elsősorban a spontán vagy indukált mucocutan vérzés kockázatának vannak kitéve. Egyes thrombopathiák összetettebb szindrómás minták részét is képezik. Az elmúlt évtizedekben jelentős előrelépés történt a thrombopathiák megértésében, lehetővé téve azok jobb azonosítását. Részleteket közöltek a szemcsebiogenezis és -szekréciós folyamatok rendellenességeivel, valamint a jelátviteli hibákkal (különösen a felszíni receptor hiányával) kapcsolatos vérlemezke-diszfunkciókkal kapcsolatban. Jelenleg több mint harminc génben találhatók autoszomális domináns, recesszív vagy X-hez kötött mutációk, és ezek szekvenálhatók.

E patológiák molekuláris diagnosztikájára országos szervezetet hoztak létre. A szigorú kritériumoknak (családi természet, krónikus patológia, kapcsolódó tünetek) megfelelő betegek DNS-mintái a molekuláris biológiai osztályokra kerülnek. Ezután egy 80 génből álló panelt szekvenálnak, hogy azonosítsák a patológiáért potenciálisan felelős genetikai variációkat. Az esetek 40%-ában biztos diagnózis kerül felállításra. A fennmaradó 60% esetében az elemzés több okból nem tájékoztató jellegű:

• Vagy egy ismert, de az irodalomban még nem leírt gén variációjának feltárásáról van szó, amelynek káros természetét meg kell erősíteni;
• vagy nem azonosítottak gént, és a genom összes exonját magában foglaló szélesebb szekvenálásra utalnak. Ez a stratégia már lehetővé tette a koordináló hely számára, hogy azonosítson több új, különösen fontos gént;
• vagy olyan személyekről van szó, akiknek alkotmányos jellege nem volt kellőképpen dokumentálva, akkor diagnosztikus átirányításra lesz szükség.

Ez a projekt az új genetikai változatok káros természetének sejt- és molekuláris biológiai módszerekkel történő bizonyításából áll. Ezek a variációk vagy azok, amelyeket egy ismert génen azonosítottak a diagnózis összefüggésében (génpanel szekvenálása), vagy azok, amelyeket egy olyan gén exonjainak szekvenálásával azonosítottak, amelyekről még nem ismert, hogy részt vesznek az alkotmányos vérlemezke-patológiákban. Az exonok szekvenálása a projekt szerves részét képezi.