Estudo da Doença Plaquetária Constitucional (EVGPP)

As plaquetas são células sanguíneas circulantes. Eles se ligam uns aos outros e à parede do vaso danificado para evitar a perda excessiva de sangue.

As plaquetas podem ser:

• número insuficiente no caso de trombocitopenia;
• ou não funcional no caso de trombopatia. Trombopatias constitucionais e trombopenias são doenças raras. As trombopenias constitucionais causam hemorragias de intensidade variável e por vezes são sinal de patologias hematológicas mais graves. O risco evolutivo de algumas trombopenias constitucionais é o aparecimento de mielofibrose, dismielopoiese ou proliferação maligna. Enquanto as estacas evolutivas de algumas trombopenias e especialmente as trombopenias sindrômicas serão mais propensas a afetar outros órgãos (rins, coração, ossos, cérebro, ...), outras trombopenias constitucionais terão poucas consequências. O seu diagnóstico terá então o grande desafio de as distinguir das trombopenias imunológicas e evitar o recurso a tratamentos inapropriados e por vezes graves (corticosteróides, imunoglobulinas IV, imunossupressores, esplenectomia). Mutações em mais de quarenta genes foram identificadas até o momento e são responsáveis ​​pela trombocitopenia.

As trombopatias constitucionais são heterogêneas e podem envolver diferentes constituintes plaquetários. Em suma, quando as plaquetas são estimuladas no local da lesão, vários agonistas solúveis ou de matriz ligam-se aos receptores de plaquetas para induzir o fluxo de cálcio, a secreção e a agregação de plaquetas em um intervalo vascular para evitar a perda de sangue. As trombopatias constitucionais apresentam principalmente risco de sangramento mucocutâneo espontâneo ou induzido. Algumas trombopatias também fazem parte de padrões sindrômicos mais complexos. Nas últimas décadas, houve um progresso considerável no entendimento das trombopatias, permitindo que sejam melhor identificadas. Detalhes foram fornecidos sobre disfunções plaquetárias ligadas a anormalidades nos processos de biogênese e secreção de grânulos e a defeitos de sinalização (em particular deficiência de receptor de superfície). Atualmente, mais de trinta genes são o local de mutações autossômicas dominantes, recessivas ou ligadas ao cromossomo X e podem ser sequenciados.

Foi criada uma organização nacional para o diagnóstico molecular destas patologias. Amostras de DNA de pacientes que atendem a critérios estritos (natureza familiar, patologia crônica, sinais associados) são enviadas para os departamentos de biologia molecular. Um painel de 80 genes é então sequenciado para identificar variações genéticas potencialmente responsáveis ​​pela patologia. Em 40% dos casos, um diagnóstico de certeza será feito. Para os 60% restantes, a análise permanecerá não informativa por vários motivos:

• Ou se trata de revelar uma variação em um gene conhecido, mas ainda não descrito na literatura, cuja natureza deletéria deve ser confirmada;
• ou nenhum gene foi identificado e haverá uma indicação de um sequenciamento mais amplo envolvendo todos os éxons do genoma. Essa estratégia já permitiu ao site coordenador identificar vários novos genes de particular importância;
• ou são indivíduos para os quais o caráter constitucional não foi suficientemente documentado, então será necessária uma reorientação diagnóstica.

Este projeto consistirá em provar a natureza deletéria de novas variações genéticas usando métodos de biologia celular e molecular. Essas variações serão aquelas identificadas em um gene conhecido no contexto do diagnóstico (sequenciamento de um painel de genes) ou aquelas identificadas por sequenciamento de éxons em um gene ainda não conhecido por estar envolvido em patologias plaquetárias constitucionais. O sequenciamento de éxons é parte integrante do projeto.