Изучение конституциональной тромбоцитарной болезни (EVGPP)

Тромбоциты – это циркулирующие клетки крови. Они связываются друг с другом и со стенкой поврежденного сосуда, чтобы предотвратить чрезмерную кровопотерю.

Тромбоциты могут быть:

• недостаточное количество в случае тромбоцитопении;
• или нефункциональным в случае тромбопатии. Конституциональные тромбопатии и тромбопении относятся к редким заболеваниям. Конституциональные тромбопении вызывают кровотечения различной интенсивности и иногда являются признаком более серьезных гематологических патологий. Эволюционным риском некоторых конституциональных тромбопений является появление миелофиброза, дисмиелопоэза или злокачественной пролиферации. В то время как эволюционные ставки некоторых тромбопений и особенно синдромальных тромбопений с большей вероятностью повлияют на другие органы (почки, сердце, кости, мозг, ...), другие конституциональные тромбопении будут иметь мало последствий. Их диагностика будет иметь серьезную проблему, заключающуюся в том, чтобы отличить их от иммунологических тромбопений и избежать использования несоответствующих, а иногда и тяжелых методов лечения (кортикостероиды, внутривенные иммуноглобулины, иммунодепрессанты, спленэктомия). На сегодняшний день идентифицированы мутации более чем в сорока генах, ответственных за тромбоцитопению.

Конституциональные тромбопатии гетерогенны и могут включать различные компоненты тромбоцитов. Короче говоря, когда тромбоциты стимулируются в месте поражения, различные растворимые или матриксные агонисты связываются с рецепторами тромбоцитов, чтобы вызвать поток кальция, секрецию и агрегацию тромбоцитов в сосудистой щели для предотвращения кровопотери. Конституциональные тромбопатии в первую очередь подвержены риску спонтанных или индуцированных кожно-слизистых кровотечений. Некоторые тромбопатии также являются частью более сложных синдромальных паттернов. В последние десятилетия был достигнут значительный прогресс в понимании тромбопатий, что позволило лучше их идентифицировать. Были предоставлены подробности о дисфункциях тромбоцитов, связанных с аномалиями в процессах биогенеза и секреции гранул, а также с дефектами передачи сигналов (в частности, с дефицитом поверхностных рецепторов). В настоящее время более тридцати генов являются сайтами аутосомно-доминантных, рецессивных или сцепленных с Х-хромосомой мутаций и могут быть секвенированы.

Создана национальная организация для молекулярной диагностики этих патологий. Образцы ДНК пациентов, соответствующих строгим критериям (семейный характер, хроническая патология, сопутствующие признаки), направляются в отделения молекулярной биологии. Затем секвенируется панель из 80 генов, чтобы идентифицировать генетические вариации, потенциально ответственные за патологию. В 40% случаев будет поставлен достоверный диагноз. Для остальных 60% анализ останется неинформативным по нескольким причинам:

• Либо речь идет о выявлении вариации известного, но еще не описанного в литературе гена, вредоносная природа которой должна быть подтверждена;
• или ген не был идентифицирован, и будет указание на более широкое секвенирование, включающее все экзоны в геноме. Эта стратегия уже позволила координирующему сайту идентифицировать несколько новых особенно важных генов;
• либо это лица, у которых конституциональный характер недостаточно задокументирован, тогда потребуется диагностическая переориентация.

Этот проект будет заключаться в доказательстве пагубного характера новых генетических вариаций с использованием методов клеточной и молекулярной биологии. Эти вариации будут либо идентифицированы на известном гене в контексте диагностики (секвенирование группы генов), либо идентифицированы путем секвенирования экзонов на гене, о котором еще не известно, что он участвует в конституциональных патологиях тромбоцитов. Секвенирование экзонов является неотъемлемой частью проекта.