Badanie Konstytucyjnej Choroby Płytkowej (EVGPP)

Płytki krwi to krążące komórki krwi. Wiążą się ze sobą i ze ścianą uszkodzonego naczynia, zapobiegając nadmiernej utracie krwi.

Płytki krwi mogą być:

• niewystarczająca liczba w przypadku trombocytopenii;
• lub niefunkcjonalne w przypadku trombopatii. Trombopatie konstytucyjne i trombopenie należą do chorób rzadkich. Trombopenie konstytucyjne powodują krwotoki o różnym nasileniu i niekiedy są objawem poważniejszych patologii hematologicznych. Ryzykiem ewolucyjnym niektórych konstytucyjnych trombopenii jest pojawienie się zwłóknienia szpiku, dysmielopoezy lub rozrostu złośliwego. Podczas gdy ewolucyjne stawki niektórych trombopenii, a zwłaszcza syndromicznych trombopenii, będą częściej wpływać na inne narządy (nerki, serce, kości, mózg, ...), inne konstytucyjne trombopenie będą miały niewiele konsekwencji. Ich rozpoznanie będzie wówczas dużym wyzwaniem polegającym na odróżnieniu ich od małopłytkowości immunologicznej i unikaniu stosowania niewłaściwych, a czasem ciężkich metod leczenia (kortykosteroidy, immunoglobuliny dożylne, leki immunosupresyjne, splenektomia). Do tej pory zidentyfikowano mutacje w ponad czterdziestu genach, które są odpowiedzialne za małopłytkowość.

Trombopatie konstytucyjne są heterogenne i mogą obejmować różne składniki płytek krwi. Krótko mówiąc, gdy płytki krwi są stymulowane w miejscu uszkodzenia, różni agoniści rozpuszczalni lub macierzowi wiążą się z receptorami płytek, indukując przepływ wapnia, wydzielanie i agregację płytek krwi w szczelinie naczyniowej, aby zapobiec utracie krwi. Trombopatie konstytucyjne są przede wszystkim narażone na ryzyko samoistnego lub indukowanego krwawienia śluzówkowo-skórnego. Niektóre trombopatie są również częścią bardziej złożonych wzorców syndromicznych. W ostatnich dziesięcioleciach dokonał się znaczny postęp w zrozumieniu trombopatii, co umożliwiło ich lepszą identyfikację. Przedstawiono szczegółowo dysfunkcje płytek krwi związane z nieprawidłowościami w procesach biogenezy i wydzielania ziarnistości oraz defektami sygnalizacyjnymi (zwłaszcza niedoborem receptorów powierzchniowych). Obecnie ponad trzydzieści genów jest miejscem mutacji autosomalnych dominujących, recesywnych lub sprzężonych z chromosomem X i można je sekwencjonować.

Powołano krajową organizację zajmującą się diagnostyką molekularną tych patologii. Próbki DNA od pacjentów spełniających rygorystyczne kryteria (charakter rodzinny, przewlekła patologia, towarzyszące objawy) są przesyłane do zakładów biologii molekularnej. Panel 80 genów jest następnie sekwencjonowany w celu zidentyfikowania wariacji genetycznych potencjalnie odpowiedzialnych za patologię. W 40% przypadków zostanie postawiona pewna diagnoza. W przypadku pozostałych 60% analiza pozostanie nieinformacyjna z kilku powodów:

• Albo jest to kwestia ujawnienia zmiany w znanym genie, ale jeszcze nie opisanej w literaturze, której szkodliwy charakter musi zostać potwierdzony;
• lub nie zidentyfikowano żadnego genu i będzie wskazanie na szersze sekwencjonowanie obejmujące wszystkie eksony w genomie. Strategia ta umożliwiła już miejscu koordynującemu zidentyfikowanie kilku nowych genów o szczególnym znaczeniu;
• albo są to jednostki, których konstytucyjny charakter nie został wystarczająco udokumentowany, wówczas konieczna będzie reorientacja diagnostyczna.

Projekt ten będzie polegał na udowodnieniu szkodliwego charakteru nowych odmian genetycznych przy użyciu metod biologii komórkowej i molekularnej. Wariacje te będą albo zidentyfikowane na znanym genie w kontekście diagnozy (sekwencjonowanie panelu genów), albo te zidentyfikowane przez sekwencjonowanie eksonów na genie, o którym jeszcze nie wiadomo, że jest zaangażowany w konstytucyjne patologie płytek krwi. Integralną częścią projektu jest sekwencjonowanie eksonów.