Studie av konstitusjonell blodplatesykdom (EVGPP)

Blodplater er sirkulerende blodceller. De binder seg til hverandre og til veggen til det skadede karet for å forhindre overdreven blodtap.

Blodplater kan være:

• utilstrekkelig antall i tilfelle av trombocytopeni;
• eller ikke-funksjonell i tilfelle av trombopati. Konstitusjonelle trombopatier og trombopenier er sjeldne sykdommer. Konstitusjonelle trombopenier forårsaker blødninger med variabel intensitet og er noen ganger et tegn på mer alvorlige hematologiske patologier. Den evolusjonære risikoen for noen konstitusjonelle trombopenier er forekomsten av myelofibrose, dysmyelopoiesis eller ondartet spredning. Mens de evolusjonære innsatsene til enkelte trombopenier og spesielt syndromiske trombopenier vil ha større sannsynlighet for å påvirke andre organer (nyre, hjerte, bein, hjerne, ...), vil andre konstitusjonelle trombopenier ha få konsekvenser. Diagnosen deres vil da ha den store utfordringen med å skille dem fra immunologiske trombopenier og unngå bruk av upassende og noen ganger alvorlige behandlinger (kortikosteroider, IV-immunoglobuliner, immunsuppressiva, splenektomi). Mutasjoner i mer enn førti gener har blitt identifisert til dags dato og er ansvarlige for trombocytopeni.

Konstitusjonelle trombopatier er heterogene og kan involvere forskjellige blodplatebestanddeler. Kort sagt, når blodplater stimuleres på et lesjonssted, binder forskjellige løselige agonister eller matriseagonister seg til blodplatereseptorer for å indusere kalsiumstrøm, sekresjon og blodplateaggregering ved et vaskulært gap for å forhindre blodtap. Konstitusjonelle trombopatier er primært utsatt for spontan eller indusert mukokutan blødning. Noen trombopatier er også en del av mer komplekse syndrommønstre. De siste tiårene har det blitt gjort betydelige fremskritt i forståelsen av trombopatier, noe som gjør det mulig å identifisere dem bedre. Det er gitt detaljer om blodplatedysfunksjoner knyttet til abnormiteter i prosessene med granulatbiogenese og sekresjon, og til signaldefekter (spesielt overflatereseptormangel). For tiden er mer enn tretti gener stedet for autosomale dominante, recessive eller X-koblede mutasjoner og kan sekvenseres.

Det er opprettet en nasjonal organisasjon for molekylær diagnose av disse patologiene. DNA-prøver fra pasienter som oppfyller strenge kriterier (familiær natur, kronisk patologi, tilhørende tegn) sendes til de molekylærbiologiske avdelingene. Et panel på 80 gener blir deretter sekvensert for å identifisere genetiske variasjoner som potensielt er ansvarlige for patologien. I 40 % av tilfellene vil det bli stilt en sikker diagnose. For de resterende 60 % vil analysen forbli ikke-informativ av flere grunner:

• Enten er det et spørsmål om å avsløre en variasjon i et kjent gen, men som ennå ikke er beskrevet i litteraturen, hvis skadelige natur må bekreftes;
• eller ingen gen har blitt identifisert og det vil være en indikasjon på en bredere sekvensering som involverer alle eksoner i genomet. Denne strategien har allerede gjort det mulig for koordineringsstedet å identifisere flere nye gener av spesiell betydning;
• enten de er individer hvor den konstitusjonelle karakteren ikke var tilstrekkelig dokumentert, vil det da være nødvendig med en diagnostisk reorientering.

Dette prosjektet vil bestå i å bevise den skadelige naturen til nye genetiske variasjoner ved bruk av cellulære og molekylærbiologiske metoder. Disse variasjonene vil enten være de som er identifisert på et kjent gen i sammenheng med diagnose (sekvensering av et panel av gener) eller de som identifiseres ved å sekvensere eksoner på et gen som ennå ikke er kjent for å være involvert i konstitusjonelle blodplatepatologier. Sekvensering av eksoner er en integrert del av prosjektet.