Studie av konstitutionell blodplättssjukdom (EVGPP)

Blodplättar är cirkulerande blodkroppar. De binder till varandra och till väggen på det skadade kärlet för att förhindra överdriven blodförlust.

Blodplättar kan vara:

• otillräckligt antal i fallet med trombocytopeni;
• eller icke-funktionell i fallet med trombopati. Konstitutionella trombopatier och trombopenier är sällsynta sjukdomar. Konstitutionella trombopenier orsakar blödningar av varierande intensitet och är ibland ett tecken på allvarligare hematologiska patologier. Den evolutionära risken för vissa konstitutionella trombopenier är uppkomsten av myelofibros, dysmyelopoiesis eller malign proliferation. Medan de evolutionära insatserna för vissa trombopenier och särskilt syndromiska trombopenier är mer benägna att påverka andra organ (njure, hjärta, skelett, hjärna, ...), kommer andra konstitutionella trombopenier att få få konsekvenser. Deras diagnos kommer då att ha den stora utmaningen att särskilja dem från immunologiska trombopenier och undvika användning av olämpliga och ibland svåra behandlingar (kortikosteroider, IV-immunoglobuliner, immunsuppressiva medel, splenektomi). Mutationer i mer än fyrtio gener har hittills identifierats och är ansvariga för trombocytopeni.

Konstitutionella trombopatier är heterogena och kan involvera olika trombocytbeståndsdelar. Kort sagt, när blodplättar stimuleras vid ett lesionsställe, binder olika lösliga agonister eller matrisagonister till trombocytreceptorer för att inducera kalciumflöde, sekretion och trombocytaggregation vid ett vaskulärt gap för att förhindra blodförlust. Konstitutionella trombopatier löper främst risk för spontan eller inducerad mukokutan blödning. Vissa trombopatier är också en del av mer komplexa syndrommönster. Under de senaste decennierna har avsevärda framsteg gjorts i förståelsen av trombopatier, vilket gör att de kan identifieras bättre. Detaljer har lämnats om blodplättsdysfunktioner kopplade till abnormiteter i processerna för granulbiogenes och utsöndring, och till signaleringsdefekter (särskilt ytreceptorbrist). För närvarande är mer än trettio gener platsen för autosomala dominanta, recessiva eller X-kopplade mutationer och kan sekvenseras.

En nationell organisation har bildats för molekylär diagnos av dessa patologier. DNA-prover från patienter som uppfyller stränga kriterier (familj, kronisk patologi, associerade tecken) skickas till de molekylärbiologiska avdelningarna. En panel med 80 gener sekvenseras sedan för att identifiera genetiska variationer som potentiellt är ansvariga för patologin. I 40 % av fallen ställs en säker diagnos. För de återstående 60 % kommer analysen att förbli icke-informativ av flera skäl:

• Antingen handlar det om att avslöja en variation i en känd gen men som ännu inte har beskrivits i litteraturen, vars skadliga karaktär måste bekräftas;
• eller ingen gen har identifierats och det kommer att finnas en indikation på en bredare sekvensering som involverar alla exoner i genomet. Denna strategi har redan gjort det möjligt för den koordinerande platsen att identifiera flera nya gener av särskild betydelse;
• antingen är de individer för vilka den konstitutionella karaktären inte var tillräckligt dokumenterad, en diagnostisk omorientering blir då nödvändig.

Detta projekt kommer att bestå av att bevisa den skadliga naturen hos nya genetiska variationer med hjälp av cellulära och molekylärbiologiska metoder. Dessa variationer kommer att vara antingen de som identifieras på en känd gen i samband med diagnos (sekvensering av en panel av gener) eller de som identifieras genom att sekvensera exoner på en gen som ännu inte är känd för att vara involverad i konstitutionella trombocytpatologier. Sekvenseringen av exoner är en integrerad del av projektet.