Undersøgelse af konstitutionel blodpladesygdom (EVGPP)

Blodplader er cirkulerende blodlegemer. De binder sig til hinanden og til væggen af ​​det beskadigede kar for at forhindre for stort blodtab.

Blodplader kan være:

• utilstrækkeligt antal i tilfælde af trombocytopeni;
• eller ikke-funktionel i tilfælde af trombopati. Konstitutionelle trombopatier og trombopenier er sjældne sygdomme. Konstitutionelle trombopenier forårsager blødninger af varierende intensitet og er nogle gange et tegn på mere alvorlige hæmatologiske patologier. Den evolutionære risiko for nogle konstitutionelle trombopenier er forekomsten af ​​myelofibrose, dysmyelopoiesis eller malign proliferation. Mens de evolutionære indsatser ved nogle trombopenier og især syndromiske trombopenier vil være mere tilbøjelige til at påvirke andre organer (nyre, hjerte, knogler, hjerne, ...), vil andre konstitutionelle trombopenier have få konsekvenser. Deres diagnose vil så have den store udfordring at skelne dem fra immunologiske trombopenier og undgå brugen af ​​uhensigtsmæssige og nogle gange alvorlige behandlinger (kortikosteroider, IV-immunoglobuliner, immunsuppressiva, splenektomi). Mutationer i mere end fyrre gener er blevet identificeret til dato og er ansvarlige for trombocytopeni.

Konstitutionelle trombopatier er heterogene og kan involvere forskellige blodpladebestanddele. Kort sagt, når blodplader stimuleres på et læsionssted, binder forskellige opløselige agonister eller matrixagonister til blodpladereceptorer for at inducere calciumflow, sekretion og blodpladeaggregering ved et vaskulært mellemrum for at forhindre blodtab. Konstitutionelle trombopatier er primært i risiko for spontan eller induceret mukokutan blødning. Nogle trombopatier er også en del af mere komplekse syndromiske mønstre. I de seneste årtier er der sket betydelige fremskridt i forståelsen af ​​trombopatier, hvilket gør det muligt at identificere dem bedre. Der er givet detaljer om blodpladedysfunktioner forbundet med abnormiteter i processerne for granulabiogenese og sekretion og til signaleringsdefekter (især overfladereceptormangel). I øjeblikket er mere end tredive gener stedet for autosomale dominante, recessive eller X-bundne mutationer og kan sekventeres.

Der er oprettet en national organisation til molekylær diagnosticering af disse patologier. DNA-prøver fra patienter, der opfylder strenge kriterier (familiær karakter, kronisk patologi, associerede tegn) sendes til de molekylærbiologiske afdelinger. Et panel på 80 gener sekventeres derefter for at identificere genetiske variationer, der potentielt er ansvarlige for patologien. I 40 % af tilfældene vil der blive stillet en diagnose med sikkerhed. For de resterende 60 % vil analysen forblive ikke-informativ af flere årsager:

• Enten er det et spørgsmål om at afsløre en variation i et kendt gen, men endnu ikke beskrevet i litteraturen, hvis skadelige karakter skal bekræftes;
• eller intet gen er blevet identificeret, og der vil være en indikation af en bredere sekventering, der involverer alle exoner i genomet. Denne strategi har allerede gjort det muligt for det koordinerende sted at identificere flere nye gener af særlig betydning;
• enten er der tale om individer, for hvilke den konstitutionelle karakter ikke var tilstrækkeligt dokumenteret, vil en diagnostisk reorientering da være nødvendig.

Dette projekt vil bestå i at bevise den skadelige natur af nye genetiske variationer ved hjælp af cellulære og molekylærbiologiske metoder. Disse variationer vil enten være dem, der identificeres på et kendt gen i forbindelse med diagnose (sekventering af et panel af gener) eller dem, der identificeres ved at sekventere exoner på et gen, der endnu ikke vides at være involveret i konstitutionelle blodpladepatologier. Sekvenseringen af ​​exoner er en integreret del af projektet.