Studie van constitutionele bloedplaatjesziekte (EVGPP)

Bloedplaatjes zijn circulerende bloedcellen. Ze binden zich aan elkaar en aan de wand van het beschadigde vat om overmatig bloedverlies te voorkomen.

Bloedplaatjes kunnen zijn:

• onvoldoende in het geval van trombocytopenie;
• of niet-functioneel in het geval van trombopathie. Constitutionele trombopathieën en trombopenieën zijn zeldzame ziekten. Constitutionele trombopenieën veroorzaken bloedingen van variabele intensiteit en zijn soms een teken van ernstiger hematologische pathologieën. Het evolutionaire risico van sommige constitutionele trombopenieën is het optreden van myelofibrose, dysmyelopoëse of kwaadaardige proliferatie. Terwijl de evolutionaire inzet van sommige trombopenieën en vooral syndromale trombopenieën eerder andere organen zal aantasten (nier, hart, botten, hersenen, ...), zullen andere constitutionele trombopenieën weinig gevolgen hebben. Hun diagnose zal dan de grote uitdaging zijn om ze te onderscheiden van immunologische trombopenieën en om het gebruik van ongepaste en soms ernstige behandelingen (corticosteroïden, IV-immunoglobulinen, immunosuppressiva, splenectomie) te vermijden. Mutaties in meer dan veertig genen zijn tot op heden geïdentificeerd en zijn verantwoordelijk voor trombocytopenie.

Constitutionele trombopathieën zijn heterogeen en kunnen betrekking hebben op verschillende bloedplaatjesbestanddelen. Kortom, wanneer bloedplaatjes worden gestimuleerd op een laesieplaats, binden verschillende oplosbare of matrixagonisten aan bloedplaatjesreceptoren om calciumstroom, secretie en bloedplaatjesaggregatie op een vasculaire opening te induceren om bloedverlies te voorkomen. Constitutionele trombopathieën lopen in de eerste plaats risico op spontane of geïnduceerde mucocutane bloedingen. Sommige trombopathieën maken ook deel uit van complexere syndromale patronen. In de afgelopen decennia is er aanzienlijke vooruitgang geboekt in het begrijpen van trombopathieën, waardoor ze beter kunnen worden geïdentificeerd. Er zijn details verstrekt over disfuncties van bloedplaatjes die verband houden met afwijkingen in de processen van korrelbiogenese en secretie, en met signaleringsdefecten (in het bijzonder oppervlaktereceptordeficiëntie). Momenteel zijn meer dan dertig genen de plaats van autosomaal dominante, recessieve of X-gebonden mutaties en kunnen de sequentie ervan worden bepaald.

Voor de moleculaire diagnostiek van deze pathologieën is een landelijke organisatie opgericht. DNA-monsters van patiënten die voldoen aan strikte criteria (familiale aard, chronische pathologie, bijbehorende symptomen) worden naar de afdelingen moleculaire biologie gestuurd. Een panel van 80 genen wordt vervolgens gesequenced om genetische variaties te identificeren die mogelijk verantwoordelijk zijn voor de pathologie. In 40% van de gevallen wordt een zekerheidsdiagnose gesteld. Voor de resterende 60% blijft de analyse om verschillende redenen niet-informatief:

• Ofwel gaat het om het onthullen van een variatie in een bekend, maar nog niet in de literatuur beschreven gen, waarvan de schadelijke aard moet worden bevestigd;
• of er is geen gen geïdentificeerd en er zal een indicatie zijn van een bredere sequentiebepaling waarbij alle exons in het genoom betrokken zijn. Deze strategie heeft de coördinerende site al in staat gesteld verschillende nieuwe genen van bijzonder belang te identificeren;
• ofwel zijn het individuen waarvan het constitutionele karakter niet voldoende gedocumenteerd was, dan zal een diagnostische heroriëntatie nodig zijn.

Dit project zal bestaan ​​uit het bewijzen van de schadelijke aard van nieuwe genetische variaties met behulp van cellulaire en moleculair biologische methoden. Deze variaties zullen die zijn die geïdentificeerd zijn op een bekend gen in de context van diagnose (sequencing van een panel van genen) of die geïdentificeerd zijn door sequentiëring van exons op een gen waarvan nog niet bekend is dat het betrokken is bij constitutionele bloedplaatjespathologieën. De sequentiebepaling van exons is een integraal onderdeel van het project.