Untersuchung der konstitutionellen Thrombozytenerkrankung (EVGPP)

Blutplättchen sind zirkulierende Blutzellen. Sie binden aneinander und an die Wand des beschädigten Gefäßes, um einen übermäßigen Blutverlust zu verhindern.

Blutplättchen können sein:

• unzureichende Zahl im Fall von Thrombozytopenie;
• oder funktionsunfähig im Falle einer Thrombopathie. Konstitutionelle Thrombopathien und Thrombopenien sind seltene Erkrankungen. Konstitutionelle Thrombopenien verursachen Blutungen unterschiedlicher Intensität und sind manchmal ein Zeichen für schwerwiegendere hämatologische Pathologien. Das evolutionäre Risiko einiger konstitutioneller Thrombopenien ist das Auftreten von Myelofibrose, Dysmyelopoese oder maligner Proliferation. Während die evolutionären Anteile einiger Thrombopenien und insbesondere syndromaler Thrombopenien eher andere Organe (Niere, Herz, Knochen, Gehirn, ...) betreffen, werden andere konstitutionelle Thrombopenien wenige Folgen haben. Ihre Diagnose wird dann die große Herausforderung darstellen, sie von immunologischen Thrombopenien zu unterscheiden und den Einsatz ungeeigneter und manchmal schwerer Behandlungen (Kortikosteroide, IV-Immunglobuline, Immunsuppressiva, Splenektomie) zu vermeiden. Bisher wurden Mutationen in mehr als vierzig Genen identifiziert, die für die Thrombozytopenie verantwortlich sind.

Konstitutionelle Thrombopathien sind heterogen und können verschiedene Thrombozytenbestandteile betreffen. Kurz gesagt, wenn Blutplättchen an einer Läsionsstelle stimuliert werden, binden verschiedene lösliche oder Matrixagonisten an Blutplättchenrezeptoren, um einen Calciumfluss, eine Sekretion und eine Blutplättchenaggregation an einer Gefäßlücke zu induzieren, um einen Blutverlust zu verhindern. Konstitutionelle Thrombopathien sind in erster Linie durch spontane oder induzierte mukokutane Blutungen gefährdet. Einige Thrombopathien sind auch Teil komplexerer syndromaler Muster. In den letzten Jahrzehnten wurden erhebliche Fortschritte im Verständnis von Thrombopathien erzielt, sodass diese besser identifiziert werden können. Einzelheiten zu Thrombozytenfunktionsstörungen im Zusammenhang mit Anomalien in den Prozessen der Granulabiogenese und -sekretion sowie mit Signaldefekten (insbesondere Mangel an Oberflächenrezeptoren) wurden bereitgestellt. Derzeit sind mehr als dreißig Gene der Ort von autosomal dominanten, rezessiven oder X-chromosomalen Mutationen und können sequenziert werden.

Für die molekulare Diagnose dieser Pathologien wurde eine nationale Organisation eingerichtet. DNA-Proben von Patienten, die strenge Kriterien erfüllen (familiäre Natur, chronische Pathologie, assoziierte Zeichen), werden an die molekularbiologischen Abteilungen gesendet. Ein Panel von 80 Genen wird dann sequenziert, um genetische Variationen zu identifizieren, die möglicherweise für die Pathologie verantwortlich sind. In 40 % der Fälle wird eine sichere Diagnose gestellt. Für die verbleibenden 60 % bleibt die Analyse aus mehreren Gründen nicht informativ:

• Entweder geht es darum, eine Variation in einem bekannten, aber noch nicht in der Literatur beschriebenen Gen aufzudecken, deren schädliche Natur bestätigt werden muss;
• oder es wurde kein Gen identifiziert und es gibt einen Hinweis auf eine breitere Sequenzierung, die alle Exons im Genom umfasst. Diese Strategie hat es der koordinierenden Stelle bereits ermöglicht, mehrere neue Gene von besonderer Bedeutung zu identifizieren;
• Entweder handelt es sich um Personen, bei denen der konstitutionelle Charakter nicht ausreichend dokumentiert wurde, dann ist eine diagnostische Neuorientierung erforderlich.

Dieses Projekt besteht darin, die Schädlichkeit neuer genetischer Variationen mit zell- und molekularbiologischen Methoden nachzuweisen. Diese Variationen werden entweder diejenigen sein, die auf einem bekannten Gen im Zusammenhang mit der Diagnose (Sequenzierung einer Gruppe von Genen) identifiziert wurden, oder diejenigen, die durch Sequenzierung von Exons auf einem Gen identifiziert wurden, von dem noch nicht bekannt ist, dass es an konstitutionellen Blutplättchenpathologien beteiligt ist. Die Sequenzierung von Exons ist ein integraler Bestandteil des Projekts.