Studie konstituční choroby krevních destiček (EVGPP)

Krevní destičky jsou cirkulující krvinky. Vážou se na sebe a na stěnu poškozené cévy, aby se zabránilo nadměrné ztrátě krve.

Krevní destičky mohou být:

• nedostatečný počet v případě trombocytopenie;
• nebo nefunkční v případě trombopatie. Konstituční trombopatie a trombopenie jsou vzácná onemocnění. Konstituční trombopenie způsobují krvácení různé intenzity a někdy jsou známkou vážnějších hematologických patologií. Evolučním rizikem některých konstitučních trombopenií je výskyt myelofibrózy, dysmyelopoézy nebo maligní proliferace. Zatímco evoluční sázky některých trombopenií a zejména syndromových trombopenií budou pravděpodobněji postihovat jiné orgány (ledviny, srdce, kosti, mozek, ...), jiné konstituční trombopenie budou mít jen malé důsledky. Jejich diagnostika pak bude mít hlavní problém odlišit je od imunologických trombopenií a vyhnout se použití nevhodné a někdy i závažné léčby (kortikosteroidy, IV imunoglobuliny, imunosupresiva, splenektomie). Dosud byly identifikovány mutace ve více než čtyřiceti genech, které jsou zodpovědné za trombocytopenii.

Konstituční trombopatie jsou heterogenní a mohou zahrnovat různé složky krevních destiček. Stručně řečeno, když jsou krevní destičky stimulovány v místě léze, různí solubilní agonisté nebo agonisté matrice se vážou na receptory krevních destiček, aby indukovali tok vápníku, sekreci a agregaci krevních destiček ve vaskulární mezeře, aby se zabránilo ztrátě krve. Konstituční trombopatie jsou primárně ohroženy spontánním nebo indukovaným mukokutánním krvácením. Některé trombopatie jsou také součástí složitějších syndromických vzorců. V posledních desetiletích byl učiněn značný pokrok v chápání trombopatií, což umožňuje jejich lepší identifikaci. Byly poskytnuty podrobnosti o dysfunkcích krevních destiček spojených s abnormalitami v procesech biogeneze a sekrece granulí a se signalizačními defekty (zejména deficit povrchových receptorů). V současné době je více než třicet genů místem autozomálně dominantních, recesivních nebo X-vázaných mutací a lze je sekvenovat.

Byla zřízena národní organizace pro molekulární diagnostiku těchto patologií. Vzorky DNA od pacientů splňujících přísná kritéria (familiární povaha, chronická patologie, přidružené příznaky) jsou odesílány na oddělení molekulární biologie. Panel 80 genů je poté sekvenován, aby se identifikovaly genetické variace potenciálně zodpovědné za patologii. Ve 40 % případů bude provedena diagnóza jistoty. U zbývajících 60 % zůstane analýza neinformativní z několika důvodů:

• Buď jde o odhalení variace ve známém genu, ale dosud nepopsaném v literatuře, jehož škodlivá povaha musí být potvrzena;
• nebo nebyl identifikován žádný gen a bude existovat náznak širšího sekvenování zahrnujícího všechny exony v genomu. Tato strategie již umožnila koordinačnímu místu identifikovat několik nových zvláště důležitých genů;
• buď se jedná o jedince, u nichž nebyl ústavní charakter dostatečně zdokumentován, pak bude nutná diagnostická reorientace.

Tento projekt bude spočívat v prokázání škodlivé povahy nových genetických variací pomocí metod buněčné a molekulární biologie. Tyto variace budou buď ty, které byly identifikovány na známém genu v kontextu diagnózy (sekvenování panelu genů), nebo ty, které byly identifikovány sekvenováním exonů na genu, o kterém ještě není známo, že by se podílel na konstitučních patologiích krevních destiček. Nedílnou součástí projektu je sekvenování exonů.