Estudio de la enfermedad plaquetaria constitucional (EVGPP)

Las plaquetas son células sanguíneas circulantes. Se unen entre sí y a la pared del vaso dañado para evitar la pérdida excesiva de sangre.

Las plaquetas pueden ser:

• insuficiente en número en el caso de trombocitopenia;
• o no funcional en el caso de trombopatía. Las trombopatías constitucionales y las trombopenias son enfermedades raras. Las trombopenias constitucionales provocan hemorragias de intensidad variable y en ocasiones son signo de patologías hematológicas más graves. El riesgo evolutivo de algunas trombopenias constitucionales es la aparición de mielofibrosis, dismielopoyesis o proliferación maligna. Mientras que las apuestas evolutivas de algunas trombopenias y especialmente las trombopenias sindrómicas tendrán más probabilidades de afectar a otros órganos (riñón, corazón, huesos, cerebro,...), otras trombopenias constitucionales tendrán pocas consecuencias. Su diagnóstico tendrá entonces el gran desafío de diferenciarlas de las trombopenias inmunológicas y evitar el uso de tratamientos inapropiados ya veces severos (corticoides, inmunoglobulinas IV, inmunosupresores, esplenectomía). Hasta la fecha se han identificado mutaciones en más de cuarenta genes que son responsables de la trombocitopenia.

Las trombopatías constitucionales son heterogéneas y pueden afectar a diferentes constituyentes plaquetarios. En resumen, cuando las plaquetas se estimulan en un sitio de lesión, varios agonistas solubles o de matriz se unen a los receptores de plaquetas para inducir el flujo de calcio, la secreción y la agregación de plaquetas en un espacio vascular para evitar la pérdida de sangre. Las trombopatías constitucionales tienen principalmente riesgo de sangrado mucocutáneo espontáneo o inducido. Algunas trombopatías también forman parte de patrones sindrómicos más complejos. En las últimas décadas se ha avanzado considerablemente en el conocimiento de las trombopatías, lo que ha permitido identificarlas mejor. Se han proporcionado detalles sobre disfunciones plaquetarias relacionadas con anomalías en los procesos de biogénesis y secreción de gránulos, y con defectos de señalización (en particular, deficiencia de receptores de superficie). Actualmente, más de treinta genes son el sitio de mutaciones autosómicas dominantes, recesivas o ligadas al cromosoma X y pueden secuenciarse.

Se ha creado una organización nacional para el diagnóstico molecular de estas patologías. Las muestras de ADN de pacientes que cumplen criterios estrictos (naturaleza familiar, patología crónica, signos asociados) se envían a los departamentos de biología molecular. A continuación, se secuencia un panel de 80 genes para identificar las variaciones genéticas potencialmente responsables de la patología. En el 40% de los casos se hará un diagnóstico de certeza. Para el 60% restante, el análisis seguirá siendo no informativo por varias razones:

• O bien se trata de revelar una variación en un gen conocido pero aún no descrito en la literatura, cuyo carácter deletéreo debe ser confirmado;
• o no se ha identificado ningún gen y habrá una indicación de una secuenciación más amplia que involucre a todos los exones en el genoma. Esta estrategia ya ha permitido que el sitio de coordinación identifique varios genes nuevos de particular importancia;
• o bien se trata de individuos para los que no se documentó suficientemente el carácter constitucional, entonces será necesaria una reorientación diagnóstica.

Este proyecto consistirá en probar el carácter deletéreo de nuevas variaciones genéticas mediante métodos de biología celular y molecular. Estas variaciones serán las identificadas en un gen conocido en el contexto del diagnóstico (secuenciación de un panel de genes) o las identificadas mediante la secuenciación de exones en un gen que aún no se sabe que esté involucrado en patologías plaquetarias constitucionales. La secuenciación de exones es una parte integral del proyecto.