A tiamin és a biotin kombinált alkalmazásának vizsgálata Huntington-kórban szenvedő betegeknél (HUNTIAM)

A kombinált orális tiamin és biotin terápia biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelését HD-ben szenvedő betegeknél a következők végzik:

• Időszakos klinikai vizsgálat és anamnézis neurológus által irányított személyes és nem érintkező vizitek során.
• A káros hatások összegyűjtése a személyes látogatások interjúi során a tolerálhatóság felmérése céljából.
• Analitikai monitorozás hematológiai és biokémiai ellenőrzéssel (máj- és vesefunkció) a dózisemelési időszakban, ezt követően ez az időszakos kontroll 3 havonta, a beleegyezés aláírásától a követés végéig.

A kombinált orális tiamin-biotin terápiával végzett kezelés biológiai hatékonyságának értékelését a HD-ben szenvedő betegek agy-gerincvelői folyadékában (CSF) a tiamin-monofoszfát (TMP) szintjének növelésében a következőknek kell elvégezniük:

• A tiaminszint meghatározása: szabad tiamin, TMP és tiamin-pirofoszfát (TTP) a CSF-ben és a betegek vérében a vizsgálat elején és után.
• A tiaminszintek (szabad, TMP és TTP) összehasonlítása a vizsgálat kezdete és vége között a CSF-ben és a HD-ben szenvedő betegek szérumában.

A kombinált orális tiamin- és orális biotin-terápia biológiai hatékonyságának értékelését HD-ben kialakult neurodegenerációban a következők végzik:

• A neurofilament könnyű lánc fehérje (NfL) szintjének mérése a CSF-ben a kiindulási vizit alkalmával és a kezelés befejezése után.
• A kapott pontszám az egységes Huntington-betegség értékelési skála (UHDRS) motor és teljes funkcionális kapacitás (TFC) szakaszában.
• Bradykinesia mérése kvantitatív mozgásmérési technikákkal (Quantitative motor assessment, Q-motor). A Q-motor értékelése háromdimenziós helyzetérzékelőkre és előre kalibrált erőátalakítókra támaszkodik a szabványos mozgásrögzítés érdekében. Ezt a mérést az előválogató viziten, a randomizáción és a negyedévente végzett személyes látogatásokon végzik el.
• Pontszám az életminőség skálán (SF-36).
• A páciens és a vizsgáló teljes klinikai benyomási skálájának változása.
• A nucleus caudatus, a fehérállomány és a corticalis vastagság térfogatváltozásának, valamint a Kombinált agysorvadás pontszám változásának mérése. Az agyi struktúrák mérését mágneses rezonancia képalkotással (3T) kell elvégezni a kiindulási vizit alkalmával és a kezelés befejezése után.

A másodlagos és feltáró célok vizsgálatához szükséges mintanagyság meghatározásához becsléseinket a preklinikai HD modellekben publikált tiamin-biotin kezelési hatásokra, valamint a HD-betegek és az egészséges alanyok CSF-tiaminszintjének jelentett különbségeire alapoztuk (Pico S, et). al. 2021). A korábbi eredmények szerint várhatóan közepes-nagy hatásméret (0,6 ≤ Cohen d ≥ 0,8) szükséges a TPP, TMP és a szabad-tiamin szintjének helyreállításához a CSF-ben a kezelés után. A kiválasztott paraméterek alapján 0,80 kívánt teljesítmény és 0,05 I-es típusú hibaarány esetén becslésünk szerint 24 HD-betegre lenne szükségünk a 0,6-os standardizált átlagos eltérés kimutatásához. A mintaméret elemzését GPower 3.1.9.7 szoftverrel végeztük.

A demográfiai adatok gyűjtése, valamint a vizsgálat során elemzett összes változóhoz kapcsolódó információ egy elektronikus adatgyűjtő notebookon keresztül történik. A nemkívánatos hatások, súlyosság és a vizsgálati gyógyszerekkel való kapcsolat bejelentése elektronikus adatgyűjtési jegyzetfüzeten keresztül történik.

Minden statisztikai elemzés az SPSS v.26.0 használatával történik. IBM szoftver és R stúdió szoftvercsomag. Lineáris regressziót használunk, ha a változók kvantitatívak (pl. skála mérések, CSF-tiamin- vagy NfL-szintek stb.), amelyek potenciálisan szabályozzák az életkort, a nemet, a CAG-ismétléseket és a motoros tünetek súlyosságát (UHDRS és UHDRS-Total Functional Capacity). zavaró változók. Logisztikus vagy multinomiális regresszió, ha a változók csoportok (bináris vagy multinomiális).

Megvizsgáljuk a betegség súlyossága és a CSF-tiamin közötti összefüggést a HD-betegek körében úgy, hogy minden klinikai méréshez lineáris vegyes modellt illesztünk, az életkor, a nem, a CAG ismétlődések és a betegség súlyossága (UHDRS-TFC) kovariánsként.

A vizsgálat során végzett mágneses rezonancia képalkotást specifikus neuroimaging programokkal dolgozzák fel volumetria, diffúzió és kérgi vastagság mérésére.