Ensaio do uso combinado de tiamina e biotina em pacientes com doença de Huntington (HUNTIAM)

A avaliação da segurança e tolerabilidade da terapia oral combinada de tiamina e biotina em pacientes com HD será realizada por:

• Exame clínico periódico e anamnese dirigida por neurologista durante as consultas presenciais e sem contato.
• A coleta de efeitos adversos durante entrevistas de visitas presenciais para avaliar a tolerabilidade.
• Monitoramento analítico com controle hematológico e bioquímico (função hepática e renal) durante o período de escalonamento de dose, sendo posteriormente este controle periódico a cada 3 meses, desde a assinatura do consentimento informado até o final do seguimento.

A avaliação da eficácia biológica do tratamento com terapia oral combinada de tiamina e biotina no aumento dos níveis de monofosfato de tiamina (TMP) no líquido cefalorraquidiano (LCR) de pacientes com HD deve ser realizada por:

• A determinação dos níveis de tiamina: tiamina livre, TMP e pirofosfato de tiamina (TTP) no LCR e no sangue dos pacientes no início e após o final do estudo.
• Comparação dos níveis de tiamina (livre, TMP e TTP) entre o início e o final do estudo no LCR e soro de pacientes com HD.

A avaliação da eficácia biológica do tratamento com terapia oral combinada de tiamina e biotina oral na neurodegeneração produzida na DH será realizada por:

• Medição dos níveis de proteína de cadeia leve de neurofilamento (NfL) no LCR na visita inicial e após o final do tratamento.
• A pontuação obtida na seção motora e capacidade funcional total (TFC) da Escala Unificada de Avaliação da Doença de Huntington (UHDRS).
• Medição da bradicinesia por meio de técnicas de medição quantitativa do movimento (avaliação motora quantitativa, Q-motor). A avaliação Q-motor conta com sensores de posição tridimensionais e tradutores de força pré-calibrados, para registro de movimento padronizado. Essa medição será feita aos pacientes na visita de pré-seleção, randomização e visitas presenciais trimestrais.
• Pontuação na escala de qualidade de vida (SF-36).
• Variação na escala de impressão clínica geral do paciente e do examinador.
• Medição da alteração no volume do núcleo caudado, substância branca e espessura cortical, bem como na alteração do escore combinado de atrofia cerebral. As medidas das estruturas cerebrais serão adquiridas em ressonância magnética (3T) na visita inicial e após o término do tratamento.

Para determinar o tamanho da amostra necessário para examinar os objetivos secundários e exploratórios, baseamos nossas estimativas nos efeitos publicados do tratamento com tiamina-biotina em modelos pré-clínicos de HD e nas diferenças relatadas nos níveis de tiamina no LCR entre pacientes em HD e indivíduos saudáveis ​​(Pico S, et al. 2021). De acordo com os resultados anteriores, espera-se que um tamanho de efeito médio a alto (0,6 ≤ Cohen's d ≥ 0,8) seja necessário para restaurar os níveis de TPP, TMP e tiamina livre no LCR após o tratamento. Com base nas escolhas de parâmetros, para um poder desejado de 0,80 e uma taxa de erro Tipo I de 0,05, estimamos que seriam necessários 24 pacientes em HD para detectar uma diferença média padronizada de 0,6. A análise do tamanho da amostra foi realizada usando o software GPower 3.1.9.7.

A coleta de dados demográficos, bem como as informações referentes a todas as variáveis ​​analisadas durante o estudo, serão feitas por meio de um caderno eletrônico de coleta de dados. A notificação de efeitos adversos, gravidade e relação com a medicação do estudo será feita por meio de um caderno eletrônico de coleta de dados.

Todas as análises estatísticas serão realizadas usando SPSS v.26.0. Software IBM e pacote de software R studio. A regressão linear será usada quando as variáveis ​​forem quantitativas (por exemplo, medições de escala, níveis de tiamina ou NfL no LCR, entre outros) controlando para idade, sexo, repetições CAG e gravidade dos sintomas motores (UHDRS e UHDRS-Capacidade Funcional Total) na linha de base como potencial variáveis ​​confusas. Regressão logística ou multinomial quando as variáveis ​​são grupos (binárias ou multinomiais).

Examinaremos a associação entre a gravidade da doença e a tiamina no LCR entre pacientes em HD ajustando um modelo linear misto para cada medida clínica, com idade, sexo, repetições CAG e gravidade da doença (UHDRS-TFC) como covariáveis.

A ressonância magnética realizada durante o estudo será processada com programas de neuroimagem específicos para volumetria, difusão e espessura cortical.