Studie zur kombinierten Anwendung von Thiamin und Biotin bei Patienten mit der Huntington-Krankheit (HUNTIAM)

Die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit der kombinierten oralen Thiamin- und Biotintherapie bei Patienten mit HD wird durchgeführt von:

• Regelmäßige klinische Untersuchung und Anamnese unter der Leitung eines Neurologen bei persönlichen und berührungslosen Besuchen.
• Die Erhebung von Nebenwirkungen bei Gesprächen oder persönlichen Besuchen zur Beurteilung der Verträglichkeit.
• Analytische Überwachung mit hämatologischer und biochemischer Kontrolle (Leber- und Nierenfunktion) während der Dosiseskalationsphase, anschließend diese regelmäßige Kontrolle alle 3 Monate, von der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis zum Ende der Nachsorge.

Die Bewertung der biologischen Wirksamkeit der Behandlung mit kombinierter oraler Thiamin- und Biotintherapie bei der Erhöhung der Thiaminmonophosphat (TMP)-Spiegel in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) von Patienten mit HD ist durchzuführen durch:

• Die Bestimmung der Thiaminspiegel: freies Thiamin, TMP und Thiaminpyrophosphat (TTP) in Liquor und Blut von Patienten zu Beginn und nach Ende der Studie.
• Vergleich der Thiaminspiegel (frei, TMP und TTP) zwischen Beginn und Ende der Studie in Liquor und Serum von Patienten mit HD.

Die Bewertung der biologischen Wirksamkeit der Behandlung mit kombinierter oraler Thiamin- und oraler Biotintherapie bei der bei der Huntington-Krankheit erzeugten Neurodegeneration wird durchgeführt von:

• Messung der Spiegel des Neurofilament-Leichtkettenproteins (NfL) im Liquor beim Baseline-Besuch und nach dem Ende der Behandlung.
• Die erzielte Punktzahl im Abschnitt Motorik und Gesamtfunktionsfähigkeit (TFC) der Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS).
• Messung der Bradykinesie durch quantitative Bewegungsmesstechniken (Quantitative Motor Assessment, Q-Motor). Die Q-Motor-Bewertung stützt sich auf dreidimensionale Positionssensoren und vorkalibrierte Kraftumsetzer zur standardisierten Bewegungsaufzeichnung. Diese Messung wird bei Patienten im Rahmen des Vorauswahlbesuchs, der Randomisierung und der vierteljährlichen persönlichen Besuche durchgeführt.
• Ergebnis auf der Lebensqualitätsskala (SF-36).
• Variation in der klinischen Gesamteindrucksskala des Patienten und des Untersuchers.
• Messung der Volumenänderung des Nucleus caudatus, der weißen Substanz und der kortikalen Dicke sowie der Änderung des kombinierten Cerebralatrophie-Scores. Messungen der zerebralen Strukturen werden auf Magnetresonanztomographie-Scans (3T) beim Baseline-Besuch und nach dem Ende der Behandlung erfasst.

Um die zur Untersuchung sekundärer und explorativer Ziele erforderliche Stichprobengröße zu bestimmen, stützten wir unsere Schätzungen auf die veröffentlichten Thiamin-Biotin-Behandlungseffekte in präklinischen Huntington-Modellen und auf die berichteten Unterschiede in den Liquor-Thiaminspiegeln zwischen Huntington-Patienten und gesunden Probanden (Pico S, et Al. 2021). Gemäß den vorherigen Ergebnissen wird erwartet, dass eine mittlere bis hohe Effektstärke (0,6 ≤ Cohen's d ≥ 0,8) erforderlich wäre, um die TPP-, TMP- und freien Thiaminspiegel im Liquor nach der Behandlung wiederherzustellen. Basierend auf den gewählten Parametern schätzen wir für eine gewünschte Aussagekraft von 0,80 und eine Fehlerrate 1. Art von 0,05, dass wir 24 Huntington-Patienten benötigen würden, um eine standardisierte mittlere Differenz von 0,6 zu erkennen. Die Analyse der Stichprobengröße wurde mit der Software GPower 3.1.9.7 durchgeführt.

Die Erhebung demografischer Daten sowie der Informationen zu allen während der Studie analysierten Variablen erfolgt über ein elektronisches Datenerfassungsheft. Die Benachrichtigung über Nebenwirkungen, Schweregrad und Zusammenhang mit der Studienmedikation erfolgt über ein elektronisches Datenerfassungsnotizbuch.

Alle statistischen Analysen werden mit SPSS v.26.0 durchgeführt. IBM-Software und R-Studio-Softwarepaket. Lineare Regression wird verwendet, wenn die Variablen quantitativ sind (z. B. Skalenmessungen, Liquor-Thiamin- oder NfL-Spiegel u. a.) unter Kontrolle von Alter, Geschlecht, CAG-Wiederholungen und Schweregrad der motorischen Symptome (UHDRS und UHDRS-Gesamtfunktionskapazität) zu Studienbeginn als Potenzial verwirrende Variablen. Logistische oder multinomiale Regression, wenn die Variablen Gruppen sind (binär oder multinomial).

Wir werden den Zusammenhang zwischen der Schwere der Erkrankung und CSF-Thiamin bei Huntington-Patienten untersuchen, indem wir für jede klinische Messung ein lineares gemischtes Modell mit Alter, Geschlecht, CAG-Wiederholungen und Schwere der Erkrankung (UHDRS-TFC) als Kovariaten anpassen.

Die während der Studie durchgeführte Magnetresonanztomographie wird mit spezifischen Neuroimaging-Programmen für Volumetrie, Diffusion und kortikale Dicke verarbeitet.