Försök med kombinerad användning av tiamin och biotin hos patienter med Huntingtons sjukdom (HUNTIAM)

Bedömningen av säkerheten och tolerabiliteten av den kombinerade orala tiamin- och biotinbehandlingen hos patienter med HD kommer att utföras av:

• Periodisk klinisk undersökning och anamnes under ledning av en neurolog vid ansikte mot ansikte och icke-kontaktbesök.
• Insamling av negativa effekter under intervjuer av besök ansikte mot ansikte för att bedöma tolerabilitet.
• Analytisk övervakning med hematologisk och biokemisk kontroll (lever- och njurfunktion) under dosökningsperioden, därefter denna periodiska kontroll var 3:e månad, från underskrift av informerat samtycke till slutet av uppföljningen.

Utvärderingen av den biologiska effekten av behandling med kombinerad oral tiamin- och biotinterapi för att öka nivåerna av tiaminmonofosfat (TMP) i cerebrospinalvätska (CSF) hos patienter med HD ska utföras av:

• Bestämning av tiaminnivåer: fritt tiamin, TMP och tiaminpyrofosfat (TTP) i CSF och blod hos patienter i början och efter slutet av studien.
• Jämförelse av tiaminnivåer (fritt, TMP och TTP) mellan början och slutet av studien i CSF och serum från patienter med HD.

Utvärderingen av den biologiska effekten av behandlingen med kombinerad oral tiamin- och oral biotinterapi vid neurodegeneration producerad vid HD kommer att utföras av:

• Mätning av neurofilament lätt kedja protein (NfL) nivåer i CSF vid baslinjebesöket och efter avslutad behandling.
• Den erhållna poängen i avsnittet motor och total funktionell kapacitet (TFC) i Unified Huntingtons sjukdomsklassificeringsskala (UHDRS).
• Mätning av bradykinesi genom kvantitativa rörelsemätningstekniker (kvantitativ motorisk bedömning, Q-motor). Q-motorbedömning bygger på tredimensionella positionssensorer och förkalibrerade kraftöversättare för standardiserad rörelseregistrering. Denna mätning kommer att göras för patienter i förvalsbesöket, randomiseringen och kvartalsvisa ansikte mot ansikte besök.
• Poäng på livskvalitetsskalan (SF-36).
• Variation i den övergripande kliniska intrycksskalan hos patienten och undersökaren.
• Mätning av förändringen i volymen av kaudatkärnan, vit substans och kortikal tjocklek, såväl som förändringen av den kombinerade cerebrala atrofi-poängen. Mätningar av cerebrala strukturer kommer att göras på magnetisk resonanstomografi (3T) vid baslinjebesöket och efter avslutad behandling.

För att bestämma provstorleken som krävs för att undersöka sekundära och utforskande mål, baserade vi våra uppskattningar på de publicerade tiamin-biotinbehandlingseffekterna i prekliniska HD-modeller och på de rapporterade skillnaderna i CSF-tiaminnivåer mellan HD-patienter och friska försökspersoner (Pico S, et al. al. 2021). Enligt de tidigare resultaten förväntas det att en medelhög till hög effektstorlek (0,6 ≤ Cohens d ≥ 0,8) skulle vara nödvändig för att återställa nivåerna av TPP, TMP och fritiamin i CSF efter behandling. Baserat på parametervalen, för en önskad effekt på 0,80 och en typ I-felfrekvens på 0,05, uppskattar vi att vi skulle behöva 24 HD-patienter för att upptäcka en standardiserad medelskillnad på 0,6. Provstorleksanalys utfördes med GPower 3.1.9.7 programvara.

Den demografiska datainsamlingen såväl som informationen relaterad till alla variabler som analyserades under studien kommer att göras genom en elektronisk datainsamlingsanteckningsbok. Anmälan om biverkningar, svårighetsgrad och samband med studiemedicin kommer att göras genom en elektronisk anteckningsbok för datainsamling.

Alla statistiska analyser kommer att utföras med SPSS v.26.0. IBM-programvara och mjukvarupaket för R studio. Linjär regression kommer att användas när variablerna är kvantitativa (t.ex. skalmätningar, CSF-tiamin- eller NfL-nivåer, bland annat) som kontrollerar ålder, kön, CAG-repetitioner och motoriska symptoms svårighetsgrad (UHDRS och UHDRS-Total Functional Capacity) vid baslinjen som potentiell störande variabler. Logistisk eller multinomial regression när variablerna är grupper (binär eller multinomial).

Vi kommer att undersöka sambandet mellan svårighetsgraden av sjukdomen och CSF-tiamin bland HD-patienter genom att anpassa en linjär blandad modell för varje klinisk mätning, med ålder, kön, CAG-repetitioner och sjukdomens svårighetsgrad (UHDRS-TFC) som kovariater.

Magnetisk resonanstomografi som utförs under studien kommer att bearbetas med specifika neuroavbildningsprogram för volym, diffusion och kortikal tjocklek.