Utprøving av kombinert bruk av tiamin og biotin hos pasienter med Huntingtons sykdom (HUNTIAM)

Vurderingen av sikkerheten og toleransen til den kombinerte orale tiamin- og biotinbehandlingen hos pasienter med HS vil bli utført av:

• Periodisk klinisk undersøkelse og anamnese ledet av en nevrolog under ansikt-til-ansikt og ikke-kontakt besøk.
• Samlingen av uønskede effekter under intervjuer av ansikt-til-ansikt besøk for å vurdere tolerabilitet.
• Analytisk overvåking med hematologisk og biokjemisk kontroll (lever- og nyrefunksjon) under doseeskaleringsperioden, deretter denne periodiske kontrollen hver 3. måned, fra underskrift av informert samtykke til slutten av oppfølgingen.

Evalueringen av den biologiske effekten av behandling med kombinert oral tiamin- og biotinbehandling for å øke nivåene av tiaminmonofosfat (TMP) i cerebrospinalvæske (CSF) hos pasienter med HS skal utføres av:

• Bestemmelse av tiaminnivåer: fritt tiamin, TMP og tiaminpyrofosfat (TTP) i CSF og blod hos pasienter ved begynnelsen og etter slutten av studien.
• Sammenligning av tiaminnivåer (fritt, TMP og TTP) mellom starten og slutten av studien i CSF og serum fra pasienter med HD.

Evalueringen av den biologiske effekten av behandlingen med kombinert oral tiamin- og oral biotinbehandling ved nevrodegenerasjon produsert ved HS vil bli utført av:

• Måling av nivåer av neurofilament lettkjedeprotein (NfL) i CSF ved baseline-besøket og etter avsluttet behandling.
• Den oppnådde poengsummen i delen motorisk og total funksjonell kapasitet (TFC) i Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS).
• Måling av bradykinesi gjennom kvantitative bevegelsesmåleteknikker (kvantitativ motorisk vurdering, Q-motor). Q-motorvurdering er avhengig av tredimensjonale posisjonssensorer og forhåndskalibrerte kraftoversettere, for standardisert bevegelsesregistrering. Denne målingen vil bli gjort til pasienter i forhåndsutvalgsbesøk, randomisering og kvartalsvise ansikt-til-ansikt-besøk.
• Poeng på livskvalitetsskalaen (SF-36).
• Variasjon i den samlede kliniske inntrykksskalaen til pasienten og undersøkeren.
• Måling av endringen i volumet av caudatumkjernen, hvit substans og kortikal tykkelse, så vel som i endringen av Combined cerebral atrophy score. Målinger av cerebrale strukturer vil bli tatt på magnetisk resonansavbildning (3T) ved baseline-besøket og etter avsluttet behandling.

For å bestemme prøvestørrelsen som kreves for å undersøke sekundære og utforskende mål, baserte vi våre estimater på de publiserte tiamin-biotinbehandlingseffektene i prekliniske HD-modeller, og på de rapporterte forskjellene i CSF-tiaminnivåer mellom HD-pasienter og friske personer (Pico S, et al. al. 2021). I følge de tidligere resultatene forventes det at en middels til høy effektstørrelse (0,6 ≤ Cohen's d ≥ 0,8) vil være nødvendig for å gjenopprette nivåene av TPP, TMP og Free-tiamin i CSF etter behandling. Basert på parametervalgene, for en ønsket styrke på 0,80 og en Type I feilrate på 0,05, anslår vi at vi vil trenge 24 HD-pasienter for å oppdage en standardisert gjennomsnittlig forskjell på 0,6. Prøvestørrelsesanalyse ble utført ved bruk av programvaren GPower 3.1.9.7.

Den demografiske datainnsamlingen samt informasjonen knyttet til alle variablene som ble analysert i løpet av studien vil bli gjort gjennom en elektronisk datainnsamlingsnotisbok. Varsling om uønskede effekter, alvorlighetsgrad og forhold til studiemedisinering vil skje gjennom en elektronisk notatbok for datainnsamling.

Alle statistiske analyser vil bli utført med SPSS v.26.0. IBM programvare og R studio programvarepakke. Lineær regresjon vil bli brukt når variablene er kvantitative (f.eks. skalamålinger, CSF-tiamin- eller NfL-nivåer, blant annet) kontrollerende for alder, kjønn, CAG-repetisjoner og motorisk symptomalvorlighet (UHDRS og UHDRS-Total Functional Capacity) ved baseline som potensiell forvirrende variabler. Logistisk eller multinomial regresjon når variablene er grupper (binær eller multinomial).

Vi vil undersøke sammenhengen mellom alvorlighetsgraden av sykdom og CSF-tiamin blant HS-pasienter ved å tilpasse en lineær blandet modell for hver klinisk måling, med alder, kjønn, CAG-repetisjoner og sykdomsgrad (UHDRS-TFC) som kovariater.

Magnetisk resonansavbildning utført under studien vil bli behandlet med spesifikke nevroavbildningsprogrammer for volumetri, diffusjon og kortikal tykkelse.