Studie kombinovaného použití thiaminu a biotinu u pacientů s Huntingtonovou chorobou (HUNTIAM)

Hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti kombinované perorální terapie thiaminem a biotinem u pacientů s HD bude provedeno:

• Periodické klinické vyšetření a anamnéza řízená neurologem při prezenčních i bezkontaktních návštěvách.
• Sběr nežádoucích účinků během rozhovorů s osobními návštěvami za účelem posouzení snášenlivosti.
• Analytické monitorování s hematologickou a biochemickou kontrolou (funkce jater a ledvin) během období eskalace dávky, následně je tato periodická kontrola každé 3 měsíce, od podpisu informovaného souhlasu do konce sledování.

Hodnocení biologické účinnosti léčby kombinovanou perorální thiaminovou a biotinovou terapií při zvyšování hladin thiaminmonofosfátu (TMP) v mozkomíšním moku (CSF) pacientů s HD má provést:

• Stanovení hladin thiaminu: volný thiamin, TMP a thiaminpyrofosfát (TTP) v CSF a krvi pacientů na začátku a po ukončení studie.
• Porovnání hladin thiaminu (volného, ​​TMP a TTP) mezi začátkem a koncem studie v CSF a séru pacientů s HD.

Hodnocení biologické účinnosti léčby kombinovanou perorální thiaminovou a perorální biotinovou terapií u neurodegenerace produkované u HD bude provedeno:

• Měření hladin proteinu lehkého řetězce neurofilamentů (NfL) v CSF při vstupní návštěvě a po ukončení léčby.
• Získané skóre v sekci motoru a celkové funkční kapacity (TFC) v rámci Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS).
• Měření bradykineze pomocí technik kvantitativního měření pohybu (Quantitative motor assessment, Q-motor). Hodnocení Q-motoru se opírá o trojrozměrné snímače polohy a předem kalibrované převodníky síly pro standardizovaný záznam pohybu. Toto měření bude prováděno u pacientů při předvýběrové návštěvě, randomizaci a čtvrtletních prezenčních návštěvách.
• Skóre na stupnici kvality života (SF-36).
• Variace ve škále celkového klinického dojmu pacienta a vyšetřujícího.
• Měření změny objemu nucleus caudatus, bílé hmoty a tloušťky kortikální kůry a také změny skóre kombinované cerebrální atrofie. Měření mozkových struktur bude pořízeno na skenech magnetické rezonance (3T) při vstupní návštěvě a po ukončení léčby.

Abychom určili velikost vzorku potřebnou ke zkoumání sekundárních a průzkumných cílů, založili jsme naše odhady na publikovaných účincích léčby thiamin-biotinem v preklinických modelech HD a na hlášených rozdílech v hladinách thiaminu v CSF mezi HD pacienty a zdravými subjekty (Pico S, et kol. 2021). Podle předchozích výsledků se očekává, že k obnovení hladin TPP, TMP a volného thiaminu v CSF po léčbě bude nezbytná střední až vysoká velikost účinku (0,6 ≤ Cohenovo d ≥ 0,8). Na základě volby parametrů pro požadovanou mocninu 0,80 a chybovost typu I 0,05 odhadujeme, že bychom potřebovali 24 HD pacientů, abychom detekovali standardizovaný průměrný rozdíl 0,6. Analýza velikosti vzorku byla provedena pomocí softwaru GPower 3.1.9.7.

Sběr demografických dat, stejně jako informace týkající se všech proměnných analyzovaných během studie, bude prováděn prostřednictvím elektronického sešitu pro sběr dat. Oznámení nežádoucích účinků, závažnosti a vztahu se studovaným lékem bude provedeno prostřednictvím elektronického zápisníku pro sběr dat.

Všechny statistické analýzy budou prováděny pomocí SPSS v.26.0. Software IBM a softwarový balík R studio. Lineární regrese se použije, když jsou proměnné kvantitativní (např. měření na stupnici, hladiny thiaminu v CSF nebo NfL, mimo jiné) kontrolující věk, pohlaví, opakování CAG a závažnost motorických příznaků (UHDRS a UHDRS-Total Functional Capacity) na začátku jako potenciální matoucí proměnné. Logistická nebo multinomiální regrese, pokud jsou proměnné skupiny (binární nebo multinomické).

Budeme zkoumat souvislost mezi závažností onemocnění a CSF thiaminem u HD pacientů přizpůsobením lineárního smíšeného modelu pro každé klinické měření s věkem, pohlavím, CAG opakováními a závažností onemocnění (UHDRS-TFC) jako kovariáty.

Zobrazování magnetickou rezonancí prováděné během studie bude zpracováno se specifickými neurozobrazovacími programy pro volumetrii, difúzi a kortikální tloušťku.