联合使用硫胺素和生物素治疗亨廷顿病患者的试验 (HUNTIAM)

将通过以下方式评估 HD 患者口服硫胺素和生物素联合治疗的安全性和耐受性：

• 在面对面和非接触式访问期间，由神经科医生指导的定期临床检查和病史。
• 在面对面访谈中收集不良反应以评估耐受性。
• 在剂量递增期间使用血液学和生化控制（肝和肾功能）进行分析监测，随后每 3 个月进行一次定期控制，从签署知情同意书到随访结束。

评估联合口服硫胺素和生物素治疗在增加 HD 患者脑脊液 (CSF) 中硫胺素单磷酸 (TMP) 水平方面的生物学疗效将通过以下方式进行：

• 硫胺素水平的测定：研究开始和结束后患者脑脊液和血液中的游离硫胺素、TMP 和焦磷酸硫胺素 (TTP)。
• HD 患者 CSF 和血清中硫胺素水平（游离、TMP 和 TTP）在研究开始和结束之间的比较。

将通过以下方式评估联合口服硫胺素和口服生物素疗法治疗 HD 产生的神经变性的生物学疗效：

• 在基线访问和治疗结束后测量 CSF 中的神经丝轻链蛋白 (NfL) 水平。
• 在统一亨廷顿病评定量表 (UHDRS) 的运动和总功能能力 (TFC) 部分获得的分数。
• 通过定量运动测量技术（定量运动评估，Q-motor）测量运动迟缓。 Q-motor 评估依赖于三维位置传感器和预校准力转换器，用于标准化运动记录。 将在预选访视、随机化和季度面对面访视中对患者进行这种测量。
• 生活质量量表 (SF-36) 评分。
• 患者和检查者的总体临床印象量表的变化。
• 测量尾状核体积、白质和皮质厚度的变化，以及联合脑萎缩评分的变化。 在基线访问和治疗结束后，将通过磁共振成像扫描 (3T) 获取大脑结构的测量结果。

为了确定检查次要目标和探索性目标所需的样本量，我们的估计基于临床前 HD 模型中已发表的硫胺素-生物素治疗效果，以及 HD 患者和健康受试者之间 CSF 硫胺素水平的报告差异（Pico S，等等人 2021）。 根据之前的结果，预计在治疗后恢复 CSF 中的 TPP、TMP 和游离硫胺素水平需要中高效应量 (0.6 ≤ Cohen's d ≥ 0.8)。 根据参数选择，对于 0.80 的所需功效和 0.05 的 I 类错误率，我们估计需要 24 名 HD 患者才能检测到 0.6 的标准化均值差。 使用 GPower 3.1.9.7 软件进行样本量分析。

人口统计数据收集以及与研究期间分析的所有变量相关的信息将通过电子数据收集笔记本完成。 不良反应、严重程度和与研究药物的关系的通知将通过电子数据收集笔记本完成。

所有统计分析将使用 SPSS v.26.0 进行。 IBM 软件和 R studio 软件包。 当变量是定量变量（例如，量表测量、CSF 硫胺素或 NfL 水平等）时，将使用线性回归控制年龄、性别、CAG 重复和运动症状严重程度（UHDRS 和 UHDRS-总功能能力）作为潜在基线混杂变量。 变量为组（二元或多项）时的逻辑或多项式回归。

我们将通过为每个临床测量拟合线性混合模型，以年龄、性别、CAG 重复和疾病严重程度 (UHDRS-TFC) 作为协变量，检查 HD 患者疾病严重程度与 CSF 硫胺素之间的关联。

在研究期间进行的磁共振成像将使用特定的神经影像学程序进行处理，以测量体积、扩散和皮质厚度。