Próba łącznego stosowania tiaminy i biotyny u pacjentów z chorobą Huntingtona (HUNTIAM)

Ocenę bezpieczeństwa i tolerancji skojarzonej doustnej terapii tiaminą i biotyną u pacjentów z HD przeprowadzą:

• Okresowe badanie kliniczne i wywiad pod kierunkiem neurologa podczas wizyt bezpośrednich i bezkontaktowych.
• Zbieranie działań niepożądanych podczas wywiadów z wizytami osobistymi w celu oceny tolerancji.
• Monitorowanie analityczne z kontrolą hematologiczną i biochemiczną (czynności wątroby i nerek) w okresie zwiększania dawki, następnie ta kontrola okresowa co 3 miesiące, od podpisania świadomej zgody do zakończenia obserwacji.

Ocenę skuteczności biologicznej leczenia skojarzoną doustną terapią tiaminą i biotyną w zwiększaniu stężenia monofosforanu tiaminy (TMP) w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) pacjentów z HD należy przeprowadzić poprzez:

• Oznaczanie stężenia tiaminy: wolnej tiaminy, TMP i pirofosforanu tiaminy (TTP) w płynie mózgowo-rdzeniowym i krwi pacjentów na początku i po zakończeniu badania.
• Porównanie poziomów tiaminy (wolnej, TMP i TTP) pomiędzy początkiem i końcem badania w CSF i surowicy pacjentów z HD.

Ocenę skuteczności biologicznej leczenia złożonej doustnej terapii tiaminą i doustną biotyną w neurodegeneracji powstałej w HD przeprowadzą:

• Pomiar poziomu białka łańcucha lekkiego neurofilamentu (NfL) w płynie mózgowo-rdzeniowym podczas wizyty początkowej i po zakończeniu leczenia.
• Uzyskany wynik w części motorycznej i całkowitej pojemności funkcjonalnej (TFC) Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS).
• Pomiar bradykinezji za pomocą ilościowych technik pomiaru ruchu (ilościowa ocena motoryczna, Q-motor). Ocena Q-motor opiera się na trójwymiarowych czujnikach położenia i wstępnie skalibrowanych translatorach siły w celu znormalizowanego rejestrowania ruchu. Pomiar ten zostanie przeprowadzony u pacjentów podczas wizyty wstępnej, randomizacji i kwartalnych wizyt bezpośrednich.
• Wynik na skali jakości życia (SF-36).
• Różnice w skali ogólnego wrażenia klinicznego pacjenta i badającego.
• Pomiar zmiany objętości jądra ogoniastego, istoty białej i grubości warstwy korowej, a także zmiany w skali Combined cerebral atrophy. Pomiary struktur mózgowych zostaną wykonane na rezonansie magnetycznym (3T) podczas wizyty wyjściowej oraz po zakończeniu leczenia.

Aby określić wielkość próby wymaganą do zbadania celów drugorzędowych i eksploracyjnych, oparliśmy nasze szacunki na opublikowanych efektach leczenia tiaminą-biotyną w przedklinicznych modelach HD oraz na zgłoszonych różnicach w poziomach tiaminy w płynie mózgowo-rdzeniowym między pacjentami HD a osobami zdrowymi (Pico S, et al. al. 2021). Zgodnie z poprzednimi wynikami oczekuje się, że do przywrócenia poziomów TPP, TMP i wolnej tiaminy w płynie mózgowo-rdzeniowym po leczeniu konieczna byłaby średnia do wysokiej wielkość efektu (0,6 ≤ d Cohena ≥ 0,8). W oparciu o wybrane parametry, dla pożądanej mocy 0,80 i wskaźnika błędu typu I wynoszącego 0,05, szacujemy, że potrzebowalibyśmy 24 pacjentów z HD, aby wykryć standaryzowaną średnią różnicę 0,6. Analizę wielkości próby przeprowadzono przy użyciu oprogramowania GPower 3.1.9.7.

Zbieranie danych demograficznych oraz informacji dotyczących wszystkich zmiennych analizowanych w trakcie badania odbywać się będzie za pomocą elektronicznego notatnika do zbierania danych. Powiadomienie o skutkach niepożądanych, nasileniu i związku z badanym lekiem zostanie dokonane za pośrednictwem elektronicznego notatnika do gromadzenia danych.

Wszystkie analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przy użyciu oprogramowania SPSS v.26.0. Oprogramowanie IBM i pakiet oprogramowania R studio. Regresja liniowa zostanie zastosowana, gdy zmienne są ilościowe (np. pomiary skalą, między innymi poziomy tiaminy w płynie mózgowo-rdzeniowym lub NfL) kontrolując wiek, płeć, powtórzenia CAG i nasilenie objawów motorycznych (UHDRS i UHDRS-całkowita wydolność funkcjonalna) na początku badania jako potencjalne mylące zmienne. Regresja logistyczna lub wielomianowa, gdy zmienne są grupami (binarnymi lub wielomianowymi).

Zbadamy związek między ciężkością choroby a tiaminą CSF wśród pacjentów HD, dopasowując liniowy model mieszany dla każdego pomiaru klinicznego, z wiekiem, płcią, powtórzeniami CAG i ciężkością choroby (UHDRS-TFC) jako współzmiennymi.

Rezonans magnetyczny wykonany podczas badania zostanie przetworzony za pomocą specjalnych programów do neuroobrazowania w zakresie wolumetrii, dyfuzji i grubości warstwy korowej.