Prova dell'uso combinato di tiamina e biotina in pazienti con malattia di Huntington (HUNTIAM)

La valutazione della sicurezza e della tollerabilità della terapia orale combinata con tiamina e biotina nei pazienti con MH sarà eseguita da:

• Esame clinico periodico e anamnesi diretta da un neurologo durante le visite faccia a faccia e senza contatto.
• La raccolta degli effetti avversi durante le interviste delle visite faccia a faccia per valutare la tollerabilità.
• Monitoraggio analitico con controllo ematologico e biochimico (funzione epatica e renale) durante il periodo di aumento della dose, successivamente controllo periodico ogni 3 mesi, dalla firma del consenso informato fino alla fine del follow-up.

La valutazione dell'efficacia biologica del trattamento con terapia orale combinata di tiamina e biotina nell'aumentare i livelli di tiamina monofosfato (TMP) nel liquido cerebrospinale (CSF) dei pazienti con HD deve essere eseguita da:

• La determinazione dei livelli di tiamina: tiamina libera, TMP e pirofosfato di tiamina (TTP) nel liquido cerebrospinale e nel sangue dei pazienti all'inizio e dopo la fine dello studio.
• Confronto dei livelli di tiamina (libera, TMP e TTP) tra l'inizio e la fine dello studio nel liquido cerebrospinale e nel siero di pazienti con MH.

La valutazione dell'efficacia biologica del trattamento con terapia orale combinata di tiamina e biotina orale nella neurodegenerazione prodotta nella MH sarà effettuata da:

• Misurazione dei livelli di proteina della catena leggera del neurofilamento (NfL) nel liquido cerebrospinale alla visita basale e dopo la fine del trattamento.
• Il punteggio ottenuto nella sezione della capacità motoria e della capacità funzionale totale (TFC) della Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS).
• Misurazione della bradicinesia mediante tecniche di misurazione quantitativa del movimento (Valutazione quantitativa motoria, Q-motoria). La valutazione Q-motor si basa su sensori di posizione tridimensionali e traduttori di forza precalibrati, per la registrazione standardizzata del movimento. Questa misurazione verrà effettuata ai pazienti durante la visita di preselezione, la randomizzazione e le visite faccia a faccia trimestrali.
• Punteggio sulla scala della qualità della vita (SF-36).
• Variazione nella scala complessiva dell'impressione clinica del paziente e dell'esaminatore.
• Misurazione della variazione del volume del nucleo caudato, della sostanza bianca e dello spessore corticale, nonché della variazione del punteggio dell'atrofia cerebrale combinata. Le misurazioni delle strutture cerebrali saranno acquisite su scansioni di risonanza magnetica (3T) alla visita di riferimento e dopo la fine del trattamento.

Per determinare la dimensione del campione richiesta per esaminare gli obiettivi secondari ed esplorativi, abbiamo basato le nostre stime sugli effetti pubblicati del trattamento con tiamina-biotina nei modelli HD preclinici e sulle differenze riportate nei livelli di tiamina nel liquido cerebrospinale tra pazienti HD e soggetti sani (Pico S, et al.2021). In base ai risultati precedenti, si prevede che sarebbe necessaria una dimensione dell'effetto medio-alta (0,6 ≤ Cohen's d ≥ 0,8) per ripristinare i livelli di TPP, TMP e tiamina libera nel liquido cerebrospinale dopo il trattamento. Sulla base delle scelte dei parametri, per una potenza desiderata di 0,80 e un tasso di errore di tipo I di 0,05, stimiamo che avremmo bisogno di 24 pazienti con MH per rilevare una differenza media standardizzata di 0,6. L'analisi della dimensione del campione è stata condotta utilizzando il software GPower 3.1.9.7.

La raccolta dei dati demografici così come le informazioni relative a tutte le variabili analizzate durante lo studio saranno effettuate attraverso un quaderno elettronico di raccolta dati. La notifica degli effetti avversi, della gravità e della relazione con il farmaco in studio verrà effettuata tramite un taccuino elettronico per la raccolta dei dati.

Tutte le analisi statistiche saranno condotte utilizzando SPSS v.26.0. Software IBM e pacchetto software R studio. La regressione lineare verrà utilizzata quando le variabili sono quantitative (ad es., misurazioni della scala, livelli di tiamina CSF o NfL, tra gli altri) controllando l'età, il sesso, le ripetizioni CAG e la gravità dei sintomi motori (UHDRS e UHDRS-Total Functional Capacity) al basale come potenziale variabili che confondono. Regressione logistica o multinomiale quando le variabili sono gruppi (binari o multinomiali).

Esamineremo l'associazione tra la gravità della malattia e la tiamina CSF tra i pazienti con MH adattando un modello misto lineare per ciascuna misurazione clinica, con età, sesso, ripetizioni CAG e gravità della malattia (UHDRS-TFC) come covariate.

La risonanza magnetica eseguita durante lo studio sarà elaborata con specifici programmi di neuroimaging per volumetria, diffusione e spessore corticale.